ТРЕВОГА, ГИПОМАГНИЕМИЯ И ИММУНИТЕТ: МИНОРНОЕ ТРИО КОРОНАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ COVID-19

ТРЕВОГА, ГИПОМАГНИЕМИЯ И ИММУНИТЕТ: МИНОРНОЕ ТРИО КОРОНАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ COVID-19

Абрамова Татьяна Григорьевна

ассистент, Институт «Медицинская академия имени С.И. Георгиевского» ФГАОУ ВО «КФУ им. В.И. Вернадского»,

РФ, г. Симферополь

Кравченко Александра Николаевна

студент, Институт «Медицинская академия имени С.И. Георгиевского» ФГАОУ ВО «КФУ им. В.И. Вернадского»,

РФ, г. Симферополь

Ермачкова Полина Андреевна

студент, Институт «Медицинская академия имени С.И. Георгиевского» ФГАОУ ВО «КФУ им. В.И. Вернадского»,

 РФ, г. Симферополь

АННОТАЦИЯ

В статье анализируются данные научных публикаций и обобщается имеющаяся информация о взаимосвязи состояния тревожности с гипомагниемией во время пандемии COVID-19. Использовались отечественные и зарубежные литературные обзоры и научные исследования ведущих медицинских научных журналов. Результаты клинико-фармакологических экспериментов демонстрируют значительную роль снижения концентрации сывороточного магния (Mg) у людей с тревожностью, связанной с пандемией вируса SARS-CoV-2, начавшейся в конце 2019 года. В исследованиях установлено, что дефицит Mg сопровождается повышением уровней субстанции Р и воспалительных цитокинов (IL-6, TNF), снижением активности нейтрофилов и апоптозом В-лимфоцитов [3]. Мутационные процессы гена магниевого транспортера-1 (MAGT1) приводит к первичному иммунодефициту (XMEN-синдром), связанному с вирусом Эпштейн-Барр и неоплазиями. Таким образом, хроническая тревожность, обостренная в период распространения новой коронавирусной инфекции, влечет за собой нарушение функционирования иммунной системы, что приводит к большому риску инфицирования и тяжелому течению COVID-19. Нормальные внутриклеточные уровни Mg²⁺ важны для эффективного противовирусного иммунного ответа. Корректировка уровней Mg путем приема пероральных препаратов по назначению специалиста эффективно восстанавливает нормальную концентрацию микроэлемента и компенсирует состояние тревожности.

Ключевые слова: тревожность, гипомагниемия, иммунитет, COVID-19, магний.

На сегодняшний день тревожные расстройства являются актуальными и распространенными нейропсихическими заболеваниями во всех странах мира. Увеличение частоты встречаемости и диагностировании тревожности отмечен с появлением пандемии новой коронавирусной инфекции. Проблема диагностики и лечения тревожных расстройств обострилась: COVID-19 быстро и значительно изменил каждый аспект повседневной жизни человека – степень социализации, условия работы, гигиену сна и отдыха, физическую активность человека и повседневную рутину [1,2]. Механизм развития тревожного расстройства до конца не изучен, однако весомую роль играет один из внутренних факторов организма – дефицит микроэлемента Mg [2-5]. Важно, что наличие тревожного расстройства в сочетании с низким уровнем Mg способствует нарушению процессов формирования и активации иммунитета (в том числе и к SARS-CoV-2).

Тревожное расстройство возникает при совпадении определенных внутренних и внешних факторов, одним из которых, несмотря на очевидную проблему переедания в современном мире, является неудовлетворительное качественное и количественное питание [6]. Существуют доказательства связи между изменением уровней микронутриентов, включая электролитов, и симптомами различных психиатрических заболеваний [7-9]. На данный момент исследователями доказано влияние уровней витаминной обеспеченности организма на процесс течения инфекций, применение витаминных препаратов в качестве неспецифического лечения и профилактики ОРВИ, в том числе и COVID-19.

Mg –– это нутриент, жизненно необходимый для здоровья всего организма. Формально относится к макроэлементам-общее его содержание в организме 0,027%, более половины (до 53%) концентрируется в дентине, эмали зубов, костях и в тканях с наиболее высокой метаболической активностью (мозг, сердце, мышцы, почки, печень). В биологических жидкостях и тканях человека Mg находится как в виде акваиона, так и в связанном с белками состоянии в микродозах, т.е. по сущности это микроэлемент. Учитывая его участие в более чем 300 биохимических реакций, можно предположить, что Mg вовлечен в наибольшее количество метаболических процессов, чем любой другой минерал [8]. Диета современного человека отошла от зеленых листовых овощей в более обработанные, бедные микронутриентами продуктами, из-за чего дефицит Mg является распространенным явлением во многих регионах мира. Мg как активатор ферментов необходим для различных физиологических функций, таких как клеточный цикл, регуляция обмена веществ, сокращение мышц и сосудодвигательный тонус. Растущее количество доказательств подтверждает, что добавки Mg (в основном сульфат Mg и оксид Mg) предотвращают или лечат различные типы расстройств или заболеваний, связанных с дыхательной системой, репродуктивной системой, нервной системой, пищеварительной системой и сердечно-сосудистой системой, а также травмами почек, диабетом и раком.

Дефицит Mg является мощным фактором стресса, который повышает чувствительность организма к психологическому стрессу и тревоге с последующей активацией гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой симпатической нервной системы. Уровни Mg в центральной нервной системе (ЦНС) является более стабильными и снижаются медленнее, чем в других тканях, но даже небольшое снижение Mg приводит к нарушению нормального функционирования нейронов [8-9]. Недостаточность Mg может проявляться такими симптомами, как тревога, депрессия, ажитация (двигательное и эмоциональное возбуждение, сопровождающееся ощущением тревоги и страха), головокружение, снижение внимания и бессонница [7-8].

В неврологической практике Mg рассматривается как нейропротекторное средство. Исследование, в котором приняли участие около 16 000 человек в Германии [2], показало, что гипомагниемия является распространенным явлением, на долю которого приходится примерно 14,5 % от общей когорты исследованной популяции. Добавление Mg в общую терапию предлагается в качестве терапевтического подхода при всех страдающих мигренью. Антидепрессанты, такие как амитриптилин и сертралин, повышают внутриклеточную концентрацию Mg, что положительно коррелирует с действием антидепрессантов у пациентов с тяжелой депрессией.

С другой стороны, Mg играет важную роль в работе иммунной системы [9]. В экспериментальных исследованиях было установлено, что дефицит Mg сопровождается повышением уровней субстанции Р и воспалительных цитокинов, прежде всего IL-6 и TNF, снижением активности полиморфноядерных клеток и апоптозом В-лимфоцитов [10].

Мутация гена магниевого транспортера-1 (MAGT1) приводит к первичному иммунодефициту, известного как XMEN-синдром (сцепление с Х-хромосомой иммунодефицит с дефектом Mg²⁺, инфекцией вируса Эпштейна-Барр и неоплазиями). MAGT1 селективно транспортирует ионы Mg²⁺ внутрь клеток, поэтому мутации MAGT1 сопровождаются снижением внутриклеточных уровней Mg. В недавнем исследовании с участием пациентов с XMEN-синдромом было установлено, что внутриклеточный свободный Mg²⁺ контролирует экспрессию активированного рецептора NKG2D и поэтому необходимо для реализации цитотоксической активности Т-лимфоцитов и натуральных киллеров. Назначение препаратов Mg пациентам с XMEN-синдромом сопровождалось повышением внутриклеточных уровней свободного Mg²⁺, повышением экспрессии NKG2D и снижением доли пораженных вирусом клеток [9, 10]. Таким образом, это исследование показало, что адекватные уровни Mg необходимы для реализации эффективного противовирусного иммунитета.

Возникновение тревоги - это универсальная психическая реакция человека на угрозу комфорта, благополучию, здоровью и др. С этой точки зрения тревога может быть полезной - она ​​способна мобилизовать человека на преодоление дискомфорта, предотвращение самой возможности любой угрозы, то есть выполняет адаптационную функцию. Чрезмерная по силе и / или продолжительности тревога приобретает самостоятельное клинического значения в виде различных нарушений здоровья [11]. В контексте пандемии новой коронавирусной инфекции существенно возрастает негативное влияние хронической тревоги на состояние иммунитета.

Исследования последних десятилетий подтвердили, что медиаторы тревоги и стресса могут проникать через гематоэнцефалический барьер и проявлять свои эффекты на иммунную функцию [10].

Двусторонняя связь между ЦНС и иммунной системой является хорошо известным, существует даже отрасль медицины - психонейроиммунологии, которая изучает процессы функционального взаимодействия нервной системы организма человека и его психики с различными отделами иммунной системы [12]. Эти сложные взаимодействия опосредуются эндокринной системой и включают продукцию гормонов стресса гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой и симпатоадреналовой адренало-медуллярной системами [10-12].

В экспериментальных и клинических исследованиях было продемонстрировано, что длительный стресс и тревога нарушают способность иммунной системы реагировать на различные инфекционные агенты, следствием чего может быть тяжелее болезнь или высокий риск смерти от инфекции [7-9]. Установлено, что острые стрессоры (продолжительностью несколько минут) сопровождаются адаптивной активацией некоторых параметров врожденного иммунитета и ослаблением определенных функций специфического иммунитета. Короткие природные стрессоры подавляют клеточный иммунитет при сохранении гуморального иммунитета. Наконец, хронические стрессоры приводят к супрессии обоих звеньев иммунитета, при этом чем длиннее воздействует стресс и тревога, тем больше компонентов иммунной системы нарушаются.

Исследования, проведенные после начала пандемии новой коронавирусной инфекции, подтверждают негативное влияние тревоги на иммунную систему. Установлено, что хроническое чрезмерное беспокойство из-за COVID-19 действует как триггер, так называемого, “стерильного” иммунного ответа, который повышает уровень системного воспаления. В результате повреждаются клетки собственного организма с образованием молекулярных паттернов DAMP (damage associated molecular pattern). Другие молекулярные паттерны, PAMP (pathogen associated molecular pattern), характерны для патогенных микроорганизмов. PAMP и DAMP часто распознаются одними и теми же паттерн-опознавательными рецепторами (например, TLR-4), что приводит к подобным молекулярным и функциональным последствиям. Следовательно, при инфицировании SARS-CoV-2 человека, находящимся под влиянием хронического стресса, иммунная система уже реагирует на DAMP, что, с одной стороны, ослабляет специфический иммунный ответ на коронавирус PAMP, а с другой - вызывает чрезмерную системную воспалительную реакцию – цитокиновый шторм. Последний считается ведущей причиной тяжелого течения COVID-19 и ассоциированной летальности [9-10].

Для лечения тревожных расстройств часто используют анксиолитики (“малые” транквилизаторы; обычно бензодиазепины) и антидепрессанты (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина - СИОЗС, трициклические, мультимодальные антидепрессанты и т.д.). Эти препараты имеют широкий спектр побочных эффектов многие из них могут вызвать зависимость и возвращение симптомов в случае отмены [11, 12].

Систематический обзор и метаанализ показал, что применение анксиолитиков ассоциируется с повышением риска смерти от любых причин на 43-60% [13]. В другом мета, охвативший 16 исследований и 375 тыс. пациентов, было установлено, что антидепрессанты повышают риск преждевременной смерти на 33% и на 14% увеличивают риск инсульта или инфаркта миокарда. При этом не было разницы между трициклическими антидепрессантами и современными СИОЗС. По мнению исследователей, это может объясняться влиянием упомянутых препаратов на нейротрансмиттеры вне ЦНС. Например, серотонин участвует в таких критически важных процессах, как рост, пищеварение и иммунный ответ, поэтому нарушение уровней серотонина может иметь серьезные негативные эффекты на здоровье.

Безопасной альтернативой традиционным анксиолитики и антидепрессантам являются пероральные препараты Mg. В неврологии и психиатрии Mg используют для коррекции метаболических нарушений и как успокаивающее средство [14, 15].

Важную роль в патологии нервной системы играет дисрегуляция N-метил-D-аспартат-рецепторов (NMDA). Механизмы, с помощью которых Mg облегчает течение тревожных расстройств и предотвращает приступы панических атак, обусловлены снижением активности соединенных с рецепторами NMDA кальциевых каналов, уменьшением пресинаптического высвобождения адреналина и норадреналина в ЦНС, повышением концентрации гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) в определенных участках головного мозга, модуляцией высвобождения глутамата на пресинаптическом уровне. Мg как физиологический неконкурентный антагонист NMDA-рецепторов блокирует канал дозозависимым образом и, следовательно, обладает важным терапевтическим значением [1,14,15].

На тему клинического опыта применения перорального Mg в монотерапии или в комбинации с другими компонентами в лечении тревожных расстройств опубликовано около 18 исследований на ресурсах PubMed и eLibrary. У пациентов с легкой или умеренной тревогой препараты Mg, предназначенные на период от 4 до 12 недель, значительно уменьшали параметры тревоги по сравнению с плацебо и обеспечивали такую ​​же эффективность, как и «тяжелые» лекарственные средства с доказанной анксиолитическим действием - лоразепам и буспирон. Препараты Mg также были эффективными у пациентов с тревогой разной степени, ассоциированной с предменструальным синдромом и артериальной гипертензией. Авторы отмечают, что в исследованиях препаратов Mg с дополнительными компонентами (например, витамином В6, экстрактами боярышника или калифорнийского мака) не изучали эффекты отдельных компонентов, поэтому невозможно различить относительный вклад каждого компонента или подтвердить наличие аддитивных или синергических эффектов [13-15].

Через признание важной роли Mg в поддержании хорошего общего состояния здоровья, профилактике и лечении целого ряда заболеваний препараты и диетические добавки с Mg сегодня очень популярны [14, 15].

Потребность в Mg колеблется от 5 до 15 мг/кг, в среднем 6-8 мг/кг. Хорошо известно, что биодоступность и усвоение Mg зависит от биолигандной композиции. Неорганические соли (например, магния оксид) содержат большое количество элементарного Mg, но имеют очень ограниченную биодоступность. В случае применения таких препаратов в кровь всасывается незначительная часть Mg, при этом избыток Mg остается в кишечнике, может нарушать абсорбцию других нутриентов и вызывать диспепсию. С другой стороны, органические соли Mg (например, магния оротат) содержат относительно меньшее количество элементарного Mg, но имеют высокую степень растворимости, лучшую биодоступность и обеспечивают более высокие сывороточные уровни Mg по сравнению с неорганическими солями. Высокая абсорбция на уровне желудочно-кишечного тракта отмечается у лактата Mg (40%), сульфата и оксида – менее 5%. Перспективная для использования форма соединения - цитрат магния. Он обладает очень высокой степенью растворимости: при значениях температуры 20–23°С массовая доля достигает 55% (55 г соединения на 45 мл воды). По биодоступности он значительно превосходит другие соединения Mg: цитрата магния - около 35–38%, в то время как неорганических солей в пределах 5% [16]. Так, в одном из исследований наблюдалось увеличение концентрации Mg (25 ммоль) при применении цитрата магния, чем оксида магния (р<0,05) [17]. Из преимуществ стоит отметить, что цитрат магния не вызывает повреждения слизистой ЖКТ и обладает лучшей переносимостью (в том числе и при пониженной кислотности желудка).

Плохая растворимость и биодоступность могут приводить к субоптимальной эффективности и / или повышению частоты нежелательных побочных эффектов. Недавнее исследование, проведенное учеными из Гентского университета (Бельгия), изучило 15 коммерческих препаратов Mg. Для сравнения растворимости и степени абсорбции Mg ученые использовали модель, симулирующая различные условия желудочно-кишечного тракта. Результаты показали значительные различия между препаратами Mg. Высшую степень абсорбции продемонстрировал препарат F (оротат магния), содержит органический оротат магния - его биодоступность достигала 85-90%. Среди препаратов с неорганическим Mg показатель биодоступности не превышал 30%, а в худшем случае составляла всего 4%. Итак, форма соединения элементарного Mg значительно влияет на эффективность абсорбции минерального вещества в ЖКТ.

Следующим этапом исследователи оценили показатели биодоступности соединений у здоровых добровольцев обоих полов. Результаты исследований продемонстрировали, что препарат неорганической соли (показавший низкую биодоступность на искусственной модели) также незначительно повышал сывороточную концентрацию Mg. Этот показатель не зависел от концентрации принимаемого препарата, что еще раз показывает низкую биодоступность неорганической соли Mg. При применении низких дозировок органических солей Mg обнаружено значительное повышение концентрации Mg в крови. Таким образом, даже небольшие дозы органического соединения с Mg обеспечивает высокую биодоступность и позволяют избежать побочные эффекты от длительного присутствия не всосавшегося Mg в ЖКТ. По рекомендациям немецкого Федерального Института Оценки Рисков (BfR), максимальная суточная доза принимаемого Mg должна достигаться двумя приемами препаратов в сутки и составлять 250 мг. Соответствующую дозу с высокой биодоступностью Mg содержит оротат магния [15]. В этом лекарственном средстве, отпускающемся без рецепта, Mg совмещен с органическим веществом - оротовой кислотой, которая, как и Mg, играет важную роль в энергетическом обмене.

Выводы. Тревожность – очень распространенное нейропсихическое нарушение, влияющее не только на качество жизни человека, но и на состояние систем организма; дополнительным фактором увеличения случаев тревожных расстройств явилась пандемия новой коронавирусной инфекции. Хроническая тревожность, в частности вызванная избыточной обеспокоенностью ситуацией с пандемией COVID-19, нарушает нормальную работу иммунной системы, что может приводить к повышению риска инфицирования и тяжелому течению инфекционных и хронических заболеваний. Одним из факторов, который уменьшает устойчивость организма к стрессу, влечет за собой развитие и хронизацию тревоги, является дефицит Mg. Мg также играет немаловажную роль в работе иммунной системы; адекватные внутриклеточные уровни Mg²⁺ необходимы для реализации противовирусного иммунного ответа. Корректировка уровня содержания Mg в сыворотке также может представлять собой эффективную и недорогую профилактическую контрмеру против вируса. Наконец, добавки Mg могут оказаться очень полезными в борьбе со стрессом, вызванным пандемией, а также с посттравматическим стрессовым расстройством, не только у пациентов, но и у медработников и других людей. Традиционные лекарственные средства для лечения тревоги, такие как анксиолитики и антидепрессанты, имеют широкий спектр побочных эффектов, могут повышать риск сосудистых осложнений и др., нарушать механизм и эффективность иммунного ответа. Пероральная терапия препаратами Mg безопасно, эффективно уменьшает симптомы тревоги и связанных нарушений, поддерживает нормальное функционирование иммунной системы. Выбирая препарат Mg для лечения тревожных расстройств, предпочтение следует отдавать органическим солям ввиду их высокой биодоступности, позволяющей достичь желаемых сывороточных уровней Mg без избыточных концентраций Mg в кишечнике. Для лечения тревоги пероральные препараты Mg рекомендуется назначать продолжительностью не менее 4 недель в суточной дозе до 400 мг и выше при глубоком дефиците.

Список литературы:

1. Gomes D., Nicácio I., Cerazo L., Dourado L., Teixeira-Neto F. Addition of magnesium sulfate to intraperitoneal ropivacaine for perioperative analgesia in canine ovariohysterectomy. // J. Vet. Pharmacol. Therapeut. 2020. doi: 10.1111/jvp.12851.
2. Saver J.L. Targeting the brain: neuroprotection and neurorestoration in ischemic stroke // Pharmacotherapy. 2010. №30. C. 62–69. doi: 10.1592/phco.30.pt2.62S
3. Stefano I., Federica W., André M. The COVID-19 pandemic: is there a role for magnesium? Hypotheses and perspectives // Magnesium Research. 2020. №33(2). С.21-27. doi:10.1684/mrh.2020.0465
4. Исмаилова М.А., Кулагина Л.Ю., Максимов М.Л., Звегинцева А.А., Кадысева Э.Р. Витаминотерапия и витаминопрофилактика острых респираторных вирусных заболеваний // Norwegian journal of development of the international science. 2020. №49(1). С. 3-12.
5. Tan C., Ho L. Cohort study to evaluate the effect of vitamin D, magnesium, and vitamin B12 in combination on progression to severe outcomes in older patients with coronavirus (COVID-19) // Nutrition. 2020. C. 79-80. doi: 10.1016/j.nut.2020.111017.
6. Нехорошкова А.Н., Грибанов А.В., Джос Ю.С. Проблема тревожности как сложного психофизиологического явления // Экология человека. 2014. №6.
7. Громова О.А., Калачёва А.Г., Торшин И.Ю., Грустливая У.Е. О диагностике дефицита магния. Часть 1 // Архивъ внутренней медицины. 2014. №2.
8. Григус Я.И., Михайлова О.Д., Горбунов А.Ю., Вахрушев Я.М. Значение магния в физиологии и патологии органов пищеварения // ЭиКГ. 2015. №6. C. 118.
9. Тарасов Е.А., Блинов Д.В., Зимовина У.В., Сандакова Е.А. Дефицит магния и стресс: вопросы взаимосвязи, тесты для диагностики и подходы к терапии // Терапевтический архив. 2015. №9.
10. Майлян Д.Э., Коломиец В.В. Роль дефицита магния в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний: современное состояние проблемы // Российский кардиологический журнал. 2017. №6. C. 146.
11. Путилина М.В. Алгоритм назначения антидепрессантов в реальной клинической практике // Consilium Medicum. 2018. №9.
12. Serefko A., Szopa A., Poleszak E. Magnesium and depression // Magnesium Research. 2016. №29(3). С. 112-119. doi: 10.1684/mrh.2016.0407.
13. Маслов К.А. Анксиолитики, снотворные и седативные средства в России в современной клинической практике врача-психиатра. Вопросы прикладного и практического применения // Психиатрия и психофармакотерапия. 2019. №21(6). С. 4-10.
14. Мочкин И.А., Максимов М.Л. Магния оротат в практике терапевта и кардиолога // Медицинские Новости. 2020. №6(309). С. 43-46.
15. Ким Е.А. Маркетинговые исследования магний-содержащих лекарственных препаратов и витаминно-минеральных комплексов // Актуальные вопросы современной медицины. 2015. С. 231-232.
16. Ranade V.V., Somberg J.C. Bioavailability and pharmacokinetics of magnesium after administration of magnesium salts to humans // Am J Ther. 2011. №5. С. 345–357.
17. Walker A.F., Marakis G. Mg citrate found more bioavailable than other Mg preparations in a randomised, double-blind study // Magnes Res. 2003. №16(3). С. 183–191.