Глобальная проблема антибиотикорезистентности

ГЛОБАЛЬНАЯ ПРОБЛЕМА АНТИБИОТИКОРЕЗИСТЕНТНОСТИ

Яфутова Ирина Викторовна

студент, Кафедра общей и клинической фармакологии, ФГБОУ ВО "Приволжский исследовательский медицинский университет" Минздрава России,

РФ, г. Нижний Новгород

Запевалова Инна Алексеевна

студент, Кафедра общей и клинической фармакологии, ФГБОУ ВО "Приволжский исследовательский медицинский университет" Минздрава России,

РФ, г. Нижний Новгород

Сорокина Юлия Андреевна

канд. биол. наук, доц. кафедры общей и клинической фармакологии, ФГБОУ ВО "Приволжский исследовательский медицинский университет" Минздрава России,

РФ, г. Нижний Новгород

Антибиотики

В 1928 году Александр Флеминг открыл первый антибиотик, пенициллин и способствовал этим началу эры антибиотиков. Антибиотики – вещества биологического или полусинтетического происхождения, которые используют для лечения заболеваний бактериальной, вирусной и грибной этиологии. Необходимо пометить, что при заболеваниях вирусного происхождение АБ назначают только в том случае, если к вирусной присоединяется бактериальная инфекция, так как АБ на вирусные заболевания не действуют.

По эффекту АБ разделяют на бактериостатические и бактерицидные. Бактериостатические АБ направлены на торможение роста и размножение микроорганизмов, но по сравнению с бактерицидными АБ не приводят к их немедленной гибели.

Причины и механизмы развитие АР

Александр Флеминг предсказывал росте устойчивости бактерий к АБ, но на тот момент невозможно было оценить истинное значение его фразы «Это будет смерть человека». [1] Только с широким распространением антибиотиков и неумеренным их использованием, в том числе и не в медицинских целях, ученые начали осознавать, в чем опасность сопротивления антибиотикам - «антибиотикорезистентность» (АР).

С мыслью «Выпью антибиотик, и все пройдет!» каждый человек сталкивался в своей жизни. А это и стало одной из главных причин возникновение АР. Несмотря на указания в брошюрах «отпускается по рецепту» АБ применяются без показаний, без выявления возбудителя вызывающего недомогания, в ошибочной комбинации и в неправильных дозах и неправильном режиме.

Однако не всегда человеческая небрежность виновата в устойчивости бактерий к антибиотикам. Её разделают на природную и приобретенную. Природная устойчивость характеризуется отсутствием у микроорганизмов мишени для действия антибиотика или недоступностью её. А вот приобретенная устойчивость возникает в результате контакта микроорганизма с антимикробным средством путем возникновения мутаций хромосомной ДНК, модифицирующих имеющиеся белки бактерий, трансформации, благодаря которой образуются мозаичные гены, путем горизонтального переноса генов устойчивости. [2]

Это значит, что бактерии могут «общаться» не только внутри «своих» колоний, но и с «чужаками», обмениваясь информацией, как бороться с антибиотиком.

Первый механизм действие способствующий устойчивости АР – ферментативное разрушение - инактивация – АБ. Ярким примером этого типа АР является гидролиз бета-лактамных антибиотиков бактериальными бета-лактамазами. Разновидность бета-лактамаз свидетельствует о сильном избирательном и эффективном отборе генов устойчивости.

Мутация мишени связана с изменением структуры, молекулы-мишени, с которой связывается антибиотик и приводит к частичному или полному нарушению действия антибиотика (рисунок 1).

Ограничение попадания антибиотика к мишени является самым распространенный механизм АР. Механизм обусловлен снижением содержания АБ в клетке за счет активного выведение АБ из микробной клетки и изменение проницаемости микробной клетки. Причиной активного выведение антибиотика является трансмембранные помпы - насосы, которые помимо токсических веществ, транспортируют АБ из внутриклеточного пространства во внешнюю среду. Изменение свойств мембраны из-за изменения ее химического состава, приводит к снижению проницаемости мембраны для АБ. [3]

Рисунок 1. Генетический перенос как механизм развития устойчивости к антибиотикам

Как развивалась устойчивость к АБ

Скорость развития АР может только поражать своими «космическими темпами». Если в самом начале эры антибиотиков между началом применения пенициллина и развитием устойчивости к нему прошло около 12 лет (рисунок 2), то к линезолиду стафилококк стал невосприимчив уже через год.

Самые резистентные микроорганизмы и чем они опасны

Специалисты – микробиологи дали красивые названия самым опасным патогенам, которые могут привести к неминуемой гибели. Это так называемые MDR (multidrug resistant) и XDR(extremely drug-resistant) бактерии: ESKAPE Enterococcus spp., Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter spp., метициллин резистентный S. aureus (MRSA), ванкомицин резистентный энтерококк (VRE),карбапенем резистентный энтерококк (CRE). [4]

Рисунок 2. Этапы развития резистентности к антибиотикам

Адаптировано из [https://www.cdc.gov/drugresistance/about.html]

ВОЗ подразделили АМП на три категории — ДОСТУП, НАБЛЮДЕНИЕ и РЕЗЕРВ — с рекомендациями относительно условий назначения препаратов каждой категории.

Многие страны приняли концепцию основных лекарственных средств и разработали собственные перечни, используя Перечень в качестве модели. Перечень обновляется и пересматривается каждые два года Комитетом экспертов ВОЗ по отбору и использованию основных лекарственных средств.

Двадцать первое совещание Комитета экспертов состоялось 27–31 марта 2017 г. в штаб-квартире ВОЗ.

Группа ДОСТУПА

• ВОЗ рекомендует обеспечить наличие АБ в любое время для лечения широкого круга распространенных инфекций. К ним, например, относится амоксициллин — антибиотик, широко применяемый для лечения таких инфекций, как пневмония.

Группа НАБЛЮДЕНИЯ

• АБ, рекомендованные в качестве препаратов 1 и 2 выбора для лечения ограниченного числа инфекций, для недопущения дальнейшего развития устойчивости, следует резко сократить масштабы применения ципрофлоксацина, используемого для лечения цистита (разновидности инфекции мочеполовых путей) и инфекций верхних дыхательных путей (таких как бактериальный синусит и бактериальный бронхит)

Группа РЕЗЕРВА

• АБ, которые должны рассматриваться в качестве лекарственных средств «последней надежды» и использоваться только в самых тяжелых случаях, когда все остальные альтернативы исчерпаны, в частности, для лечения опасных для жизни инфекций, вызываемых бактериями с множественной лекарственной устойчивостью.

В феврале 2017 г. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) опубликовала список бактерий с уже выработанной или растущей устойчивостью к действию большинства антибиотиков. Включенные в список бактерии разделены на три группы по приоритетности в плане поиска новых антибиотиков. [5]

Критически высокий уровень приоритетности

Данные представители - грамотрицательные микроорганизмы (специальная окраска по методу Грамма). Это возбудители внутрибольничных инфекций в отделениях реанимации и интенсивной терапии, ожоговых центров онкологии и гнойной хирургии. Вызывают инфекции кожи и мягких тканей, мочевыводящих путей, ЖКТ, эндокардит, менингит, остеомиелит. Для бактерий этой группы практически не осталось антибиотиков резерва.

Acinetobacter baumannii

«Природная» локализация A. baumannii не установлена, но их находят в стационарах по всему миру. Они вызывают до 1 % всех нозокомиальных инфекций,  с  уровнем смертности 8- 35 %. A. baumannii резистентна к пенициллинам, аминогликозидам, хинолонам, цефалоспоринам и тетрациклину. Имеется значительное увеличение резистентности к карбапенемам. Выявлены случаи резистентности к полимиксинам - «последнему резерву» антибактериальной терапии.

В терапии A. baumannii используют относительно эффективны комбинации антибиотиков: полимиксин Е + рифампицин/карбапенемы/хинолоны/цефепим/ампициллин-сульбактам/пиперациллин-тазобактам.

Pseudomonas aeruginosa

Синегнойная палочка распространена повсеместно. Вызывает до 20 % внутрибольничных инфекций. Смертность 5-50%, так как чувствительность к антибактериальной терапии очень сильно варьирует. В тяжелых случаях отмечается развитие резистентности к ранее высокоэффективным цефалоспоринам, карбапенемам, фторхинолонам, азтреонаму, аминогликозидам, пиперациллину-тазобактаму. Остается чувствительность к полимиксину Е, а также к комбинациям антибиотиков.

Enterobacteriaceae

Из семейства энтеробактерий наиболее резистентными являются Klebsiella, Escherichia coli, Citrobacter, Salmonella, Enterobacter, Serratia, Proteus. У них утеряна чувствительность к пенициллинам, цефалоспоринам, аминогликозидам, тетрациклинам, хинолонам, карбапенемам. [6]

Высокий уровень приоритетности

Бактерии второй группы объединены по признаку быстрого развития резистентности к основным антибиотикам, однако в резерве еще остается один или несколько эффективных препаратов.

Enterococcus faecium

E. faecium входит в состав нормальной микрофлоры кишечника, но в то же время является условно-патогенным микроорганизмом. Он может вызывать инфекции мочевыводящих путей, эндокардит, сепсис и раневую инфекцию. Имеет резистентность к аминогликозидам, цефалоспоринам и пенициллинам. Снижение чувствительности к ванкомицину. Большинство штаммов E. faecium чувствительны к линезолиду, тигециклину, даптомицину.

Staphylococcus aureus

Золотистый стафилококк, способен вызывать тяжелые инфекции кожи и мягких тканей, респираторные, раневые инфекции, артрит, сепсис, остеомиелит, эндокардит. Резистентен к пенициллинам, цефалоспоринам. Имеет сниженную чувствительность к защищенным бета-лактамам, сохраняет чувствительность к аминогликозидам, эритромицину, тетрациклину, ко-тримоксазолу, линезолиду.

Helicobacter pylori

Вызывает язвенную болезнь и гастрит. Имеет сопротивляемость к кларитромицину. В терапии используют комбинацию: метронидазол, тетрациклин или рифаксимин, а также добавляют висмут трикалия дицитрат.

Campylobacter spp.

Вызывают кишечную инфекцию (кампилобактериоз). Проблемой является резистентность Campylobacter к фторхинолонам, макролидам, пенициллинам, цефалоспоринам, аминогликозидам и тетрациклинам. Чувствительность сохранена к гентамицинам, карбапенемам.

Salmonellae

Вызывают сальмонеллёз, брюшной тиф, паратифы. Большинство этих бактерий уже резистентны к бета-лактамам, аминогликозидам, тетрациклинам, хлорамфениколу и ко-тримоксазолу. Растет устойчивость к фторхинолонам, но пока не привела к полной бесполезности этих препаратов. Их часто используют в терапии наравне с макролидами, карбапенемами и цефалоспоринами третьего и четвертого поколения.

Neisseria gonorrhoeae

Вызывают гонорею. Гонококк потерял чувствительность к пенициллинам, фторхинолонам, тетрациклинам и сульфаниламидам. Особое опасение вызывает появление и постепенное распространение штаммов, резистентных к цефалоспоринам. На данный момент используют комбинацию азитромицина с высокими дозами цефтриаксона. [7]

Средний уровень приоритетности

К третьей группе относятся бактерии, чья устойчивость к антибиотикам пока не приняла угрожающих масштабов, однако чревата большими проблемами в будущем.

Streptococcus pneumoniae

Пневмококки —возбудители инфекций ЛОР-органов, менингита, внебольничной пневмонии. Они резистентны к тетрациклину и ко-тримоксазолу. Имеют сниженную чувствительность к бета-лактамам и макролидам, однако, доля резистентных штаммов сильно варьирует от страны к стране. В России большинство штаммов пневмококков всё еще чувствительны к пенициллинам и макролидам, также в терапии применяют хлорамфеникол, рифампицин, левофлоксацин, ванкомицин.

Haemophilus influenzae

Наиболее часто вызывает гнойные менингиты, пневмонии, отиты, артриты, инфекции подкожной жировой клетчатки и почек. До 30 % случаев заканчиваются летально. Полная резистентность к ампициллину. Имеют сниженную чувствительность к бета-лактамам, ко-тримоксазол, хлорамфеникол. В лечении используют цефалоспорины III-IV пок., карбапенемы, хлорамфеникол, рифампицин.

Shigella spp.

Вызывают дизентерию. Практически не чувствительны к ампициллину. Постепенно вырабатывают устойчивость к фторхинолонам, которые тем не менее всё еще остаются препаратами выбора. В качестве альтернативы — цефалоспорины III поколения, ко-тримоксазол.

Перспективы развития антибиотикорезистентности

«К 2050 году, если не принять срочные меры, на нашей планете каждые три секунды кто-то будет умирать от болезней, вызванных устойчивыми к антибиотикам бактериями.» [8]

В будущем ситуация станет хуже, и предсказывают, что к 2050 году 10 миллионов человек будут ежегодно умирать от антибиотекорезистентных супербактерий (рисунок 3).

Рисунок 3. Прогнозируемая смертность на 2050 год

Это создаст огромный финансовый ущерб мировой экономике, который к середине века достигнет 100 триллионов долларов. [9]

В последнее время человечество проигрывает битву с резистентными инфекциями, а распространение устойчивых к лекарствам бактерий называют не менее серьезной угрозой, чем терроризм.

Сегодня от болезней, вызванных резистентными бактериями, ежегодно умирает около 700 тысяч человек.

ВОЗ заявляет, что человечество входит в постантибиотиковую эру, когда привычные инфекции, с которыми в последние десятилетия успешно боролись благодаря антимикробным препаратам, снова становятся смертельно опасными. [10]

Меры борьбы с АР

Антибиотикорезистентность входит в 10 главных проблем мирового здравоохранения, объявленных ВОЗ в 2019 году. [11]

Использование и назначение антибиотиков зависит от культуры, ценностей, норм и практики, которые существуют в сфере первичной и вторичной медико-санитарной помощи и в сельском хозяйстве. Для снижения рисков резистентности и эффективного регулирования применения антибиотиков необходимо уделять внимание культурным контекстам, в которых принимаются и контролируются решения по назначению и использованию антибиотиков.

Данные исследований показывают о следующем: инструменты поддержки и меры вмешательства, которые разработаны без учета культурных аспектов, обычно не способствуют повышению уровня соблюдения предписанных процедур и приверженности лечению и редко приводят к улучшению показателей здоровья людей; доработка программ по борьбе с антибиотикорезистентностью в целях учета культурных факторов. Для этого необходимо: разработать программы обучения, которые буду направлены на увеличение осведомленности об антибиотикорезистентности среди всех специалистов в области здравоохранения; внедрить протоколы, позволяющие практическим специалистам сферы здравоохранения оспаривать используемую их коллегами практику назначения лекарств; разработать инструменты, которые будут побуждать практических специалистов к пониманию культурных норм, влияющих на их решения о назначении лекарственных препаратов; поощрять основанные на практических действиях и предусматривающие участие заинтересованных сторон исследования, направленные на разработку адекватных мер и содействие их адаптации к различным условиям.

Существуют дополнительные исследования для понимания следующих аспектов: пути влияния культурных аспектов на диагностику и лечение в различных ситуациях здравоохранения; воздействие культурных и социальных факторов, например, давление со стороны социалной группы; стойкость убеждения в «магическом очаровании» противомикробных препаратов; сохранение эффективности препаратов; проблема баланса между индивидуальной выгодой и коллективными издержками использования лекарственных средств. [12]

В России группами ученых создана интерактивая платформа AMRhub — виртуальная точка входа для целой экосистемы уникальных веб-продуктов, созданных специалистами НИИ антимикробной химиотерапии (НИИАХ) ФГБОУ ВО «Смоленский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации и Межрегиональной ассоциации по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии (МАКМАХ) . Это позволяет актуализировать информацию по развитию АР по всей стране, чтобы специалисты, назначающие антимикробную терапию принимали правильное решение на основании самых новых данных. [13-14]

Так, например, ведутся следующие исследования:

ПеГАС — мониторинг антибиотикорезистентности ведущих возбудителей внебольничных инфекций: Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Streptococcus pyogene, Moraxella catarrhalis. DeMaRes — устойчивости к макролидным и фторхинолоновым антибиотикам у Mycoplasma genitalium и Mycoplasma pneumoniae. МАРАФОН — мониторинг распространённости и антибиотикорезистентности возбудителей инфекций различных регионов России, ДАРМИС — динамика антибиотикорезистентности возбудителей внебольничных инфекций мочевых путей в различных субпопуляциях пациентов [14]

Список литературы:

1. Rosenblatt-Farrell N. The landscape of antibiotic resistance. Environ Health Perspect. 2009;117(6):A244-A250. doi:10.1289/ehp.117-a244
2. Othieno JO, Njagi O, Azegele A. Opportunities and challenges in antimicrobial resistance behavior change communication. One Health. 2020;11:100171. doi:10.1016/j.onehlt.2020.100171
3. Anderson M, Clift C, Schulze K, Sagan A, Nahrgang S, Ait Ouakrim D, Mossialos E. Averting the AMR crisis: What are the avenues for policy action for countries in Europe? [Internet]. Copenhagen (Denmark): European Observatory on Health Systems and Policies; 2019. PMID: 31287637.
4. Savin M, Bierbaum G, Hammerl JA, et al. ESKAPE Bacteria and Extended-Spectrum-β-Lactamase-Producing Escherichia coli Isolated from Wastewater and Process Water from German Poultry Slaughterhouses. Appl Environ Microbiol. 2020;86(8):e02748-19. doi:10.1128/AEM.02748-19
5. Willyard C. The drug-resistant bacteria that pose the greatest health threats. Nature. 2017;543(7643):15. doi:10.1038/nature.2017.21550
6. Duval RE, Grare M, Demoré B. Fight Against Antimicrobial Resistance: We Always Need New Antibacterials but for Right Bacteria. Molecules. 2019;24(17):3152. Published 2019 Aug 29. doi:10.3390/molecules24173152
7. Avery LM, Nicolau DP. Investigational drugs for the treatment of infections caused by multidrug-resistant Gram-negative bacteria. Expert Opin Investig Drugs. 2018;27(4):325-338. doi:10.1080/13543784.2018.1460354
8. Vivas R, Barbosa AAT, Dolabela SS, Jain S. Multidrug-Resistant Bacteria and Alternative Methods to Control Them: An Overview. Microb Drug Resist. 2019;25(6):890-908. doi:10.1089/mdr.2018.0319
9. Wang CH, Hsieh YH, Powers ZM, Kao CY. Defeating Antibiotic-Resistant Bacteria: Exploring Alternative Therapies for a Post-Antibiotic Era. Int J Mol Sci. 2020;21(3):1061. Published 2020 Feb 5. doi:10.3390/ijms21031061
10. Graf FE, Palm M, Warringer J, Farewell A. Inhibiting conjugation as a tool in the fight against antibiotic resistance. Drug Dev Res. 2019;80(1):19-23. doi:10.1002/ddr.21457
11. Maillard JY, Bloomfield SF, Courvalin P, et al. Reducing antibiotic prescribing and addressing the global problem of antibiotic resistance by targeted hygiene in the home and everyday life settings: A position paper. Am J Infect Control. 2020;48(9):1090-1099. doi:10.1016/j.ajic.2020.04.011
12. Ledingham K., Hinchliffe S., Jackson M., Thomas F., Tomson G. Antibiotic resistance: using a cultural contexts of health approach to address a global health challenge (2019); [Available at] - https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/330028/9789289054386-rus.pdf
13. Кузьменков А.Ю., Трушин И.В., Авраменко А.А., Эйдельштейн М.В., Дехнич А.В., Козлов Р.С. AMRmap: интернет-платформа мониторинга антибиотикорезистентности. // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. – 2017. – Т.19, №2. – С. 84-90.
14. Виноградова А.Г., Кузьменков А.Ю. Практическое применение AMRmap: элементы подхода «от общего к частному» на примере Klebsiella pneumoniae. // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. – 2019. – Т.21, №2. – С. 181-186. DOI: 10.36488/cmac.2019.2.181-186