ИЗУЧЕНИЕ ОСОБЕННОСТЕЙ ВЫСВОБОЖДЕНИЯ 2-ЭТИЛ-6-МЕТИЛ-3- ГИДРОКСИПИРИДИНА СУКЦИНАТА (МЕКСИДОЛА) ИЗ РАЗЛИЧНЫХ ГЕЛЕВЫХ ОСНОВ

ИЗУЧЕНИЕ ОСОБЕННОСТЕЙ  ВЫСВОБОЖДЕНИЯ 2-ЭТИЛ-6-МЕТИЛ-3- ГИДРОКСИПИРИДИНА  СУКЦИНАТА (МЕКСИДОЛА) ИЗ РАЗЛИЧНЫХ ГЕЛЕВЫХ КОМПОЗИЦИЙ

Гладкая Юлия Владиславовна 

старший преподаватель кафедры фармацевтической технологии ФГБОУ ВО «Смоленский государственный медицинский университет» Минздрава России,

РФ, г. Смоленск

Лосенкова Светлана Олеговна

д-р фармацевт. наук, доц., заведующая кафедрой фармацевтической технологии ФГБОУ ВО «Смоленский государственный медицинский университет» Минздрава России,

РФ, г. Смоленск

АННОТАЦИЯ

В статье представлены разработанные технологии приготовления интраназальных гелей антигипоксантного действия с мексидолом, а также изучены биофармацевтические особенности высвобождения мексидола из приготовленных гелевых композиций.

ABSTRACT

The article presents the developed technologies for the preparation of intranasal antihypoxant gels with mexidol, as well as the biopharmaceutical features of the release of mexidol from the prepared gel compositions.

Ключевые слова: гель, мексидол, биофармацевтическое исследование.

Keywords: gel, mexidol, biopharmaceutical research.

Вводная часть. В настоящее время в фармацевтической практике достаточно большой интерес представляют гели - мази, в которых для получения основы используются гелеобразователи природного и синтетического происхождения, обладающие упругопластичной консистенцией и способные сохранять свою форму [2]. В свою очередь, разработка новых интраназальных  лекарственных форм, позволяющих обеспечивать общее системное действие на организм, в частности, с антиоксидантной, антигипоксантной и нейротропной  активностью является актуальным направлением в фармацевтической практике. На сегодняшний день фармацевтическая промышленность выпускает достаточно ограниченное количество лекарственных форм, предназначенных для интраназального использования [6]. К ним можно отнести: капли, спреи, аэрозоли, мази (гели,  собственно мази, кремы, линименты). Достоинствами гелей является то, что они воздействуют поверхностно, а также могут быть проводниками системного действия, охлаждают и не раздражают кожу и слизистые оболочки, оказывают увлажняющие действие на кожу, уменьшают воспаление и зуд, способны сохранять форму, обладают пластичностью и упругостью,  легко наносятся на поврежденный участок и хорошо удаляются с поверхности кожного покрова[6]. Большое внимание в технологии мягких лекарственных форм уделяется вспомогательным веществам, в частности, гелеобразователям. Важную роль в фармацевтической практике производства гелей играют гидрогели, основой состава которых является вода очищенная и гелеобразователи. Они могут в значительной степени усиливать или снижать активность лекарственных веществ, изменять характер их высвобождения[4]. С помощью метода диализа через полупроницаемую мембрану с последующим спектрофотометрическим анализом действующего вещества, можно говорить о его степени высвобождения из различных гелевых основ..

Методы исследования. В данной статье объектом исследования являются  7 гелей с мексидолом концентрации 2,5%,  приготовленные с разными гелеобразователями. (таблица 1). Для всех выбранных гелеобразователей характерно: безопасность, отсутствие раздражающего эффекта на слизистые оболочки, отсутствие резкого запаха, стабильность

Таблица 1.

Составы гелевых композиций с мексидолом

Готовили гели в лабораторных условиях по разработанной авторами технологической схеме производства, используя для перемешивания магнитную мешалку с функцией нагрева и ультразвуковой гомогенизатор (Bandelin SONOPULS HD 4100) для обеспечения стерильности лекарственной формы.

Для приготовления состава №1 в половинном количестве воды очищенной растворяли мексидол, натрия метабисульфит, затем ставили на магнитную мешалку при нагреве до 80 ⁰С, добавили половинное количества триэтаноамин, затем ввели Карбопол – 940 и при помешивании нейтрализовали карбопол оставшимся количеством триэтаноламина. Для приготовления состава №2 в горячей воде очищенной сплавляли ПЭГ – 1500 и ПЭГ – 400. В смесь постепенно вводили мексидол, натрия метабисульфит, нипагин. Тщательно перемешивали до остывания.  Для приготовления состава №3 в горячей воде очищенной растворяли мексидол, метилцеллюлозу, нипагин, натрия метабисульфит. К полученной смеси добавляли глицерин и перемешивали до остывания. Состав №4 готовили следующим образом: в половинном количестве воды растворяли мексидол, натрия метабисульфита и нипагина, альгиновую кислоту растворяли в оставшемся количестве воды, нагретой до 60 ⁰С, затем соединяли оба раствора и ставили на магнитную мешалку с использованием нагрева до 60 ⁰С. Для приготовления состава №5 в половинном количестве воды очищенной растворяли мексидол, натрия метабисульфит. Поливиниловый спирт заливали оставшимся количеством воды и оставляли до набухания, затем ставили на магнитную мешалку при нагреве до 80 ⁰С до полного растворения, добавили половинное количества натрия гидроксида 0,1М, затем ввели Карбопол – 940 и при помешивании нейтрализовали карбопол оставшимся количеством натрия гидроксида. Для состава №6 в воде растворяли мексидол, натрия метабисульфит, нипагин, добавляли кислоту хлористоводородную и хитозан, устанавливали на магнитную мешалку при нагреве до 70 ⁰С. Для приготовления состава №7 в воде очищенной растворяли Na-карбоксиметилцеллюлозу. В смесь постепенно вводили мексидол, натрия метабисульфит, нипагин [1]. К полученной смеси добавляли глицерин и перемешивали до остывания.

Полученные гелевые композиции переносили в стеклянную емкость на 10 мл, помещали зонд ультразвукового гомогенизатора Bandelin SONOPULS HD 4100, так, чтобы он не касался стенок емкости и был погружен в гель не менее чем на 1 см. Затем проводили гомогенизацию в течение 60 секунд при следующих показателях:

- частота: 20 кГц ± 500 Гц;

- режим генерации ультразвука: непрерывный;

- диапазон амплитуды: 10 – 100% при шаге в 1%.

Для определения степени высвобождения из гелей проводим диализ через полупроницаемую мембрану. Использовали диализную пленку марки «Купрофан» по свойствам и структуре близкую к натуральным мембранам, с длительным сроком хранения и использования, с большой рабочей поверхностью, с  размером пор 45 мкм. На внутреннюю поверхность мембраны равномерным слоем наносили навеску исследуемого образца геля 1,00 г (точная навеска, содержащая определенное количество мексидола в зависимости от концентрации геля), которую затем неподвижно закрепляли на конце диализной трубки. Диализную трубку вносили в химический стакан с диализной средой и погружали на глубину не более 3 мм. В качестве среды для диализа использовали изотонический раствор натрия хлорида (50 мл). Процесс диализа проводился при температуре 37±0,5° C. Отбор проб диализата (3,0 мл) осуществлялся через 15 мин., 30 мин., 45 мин., 1, 1,5, 2, 3, 4, 5 ч. с немедленным возвращением в диализат взятого объёма растворителя. В водном растворе при температуре 37±0,5° C мексидол гидролизуется с образованием продуктов, имеющих два максимума поглощения при 248±2 нм и 325±3 нм в диапазоне волн 240-340 нм. Мексидол стабилен в 0,01М растворе кислоты хлористоводородной. Поэтому далее 3,0 мл диализата помещали в мерную колбу на 25 мл и доводили до метки 0,01М раствором кислоты хлористоводородной. Полученное разведение анализировали спектрофотометрически в диапазоне волн 240-340 нм. Оптическую плотность измеряли на спектрофотометре СФ-104 в максимуме поглощения (297±3 нм). Толщина слоя 10 мм. Раствором сравнения служил диализат контрольных образцов соответствующей гелевой композиции без мексидола. Для определения количественного содержания мексидола в пробе использовали следующую формулу:

где, D1 — оптическая плотность диализата опытного образца; D2 — оптическая плотность диализата контрольного образца; а — навеска РСО мексидола в граммах (0,1); V1 — объём разведения исследуемого образца (25 мл); Р — объём среды диализата (50 мл); D0 — оптическая плотность раствора РСО мексидола; V, V0 — объёмы разведения РСО мексидола, мл; Vрсо — навеска разведения РСО, мл; Vд — объём навески диализата (3,0 мл) [1].

Результаты и обсуждения

На основании полученных данных  были построены кинетические кривые высвобождения мексидола из приготовленных гелей.

Рисунок 1. Кинетические кривые высвобождения мексидола из 2,5% гелей разных составов

Как следует из рисунка 1, из всех гелевых основ мексидол в концентрации 2,5% полностью высвобождается в течении 5 часов, так как в дальнейшем концентрация мексидола в пробах диализата начала снижаться. Основные отличия в характере и скорости высвобождения мексидола из гелей, можно отметить уже через 45 минут диализа. Стоит отметить, что гелевые основы карбопола (образцы №1 и 5) имеют более пролонгированный характер высвобождения, на графике можно наблюдать формирование плато пролонгации через 1 час исследования до максимального высвобождения мексидола. Так же, следует отметить равномерное экспоненциальное высвобождение мексидола из геля на основе Na-карбоксиметилцеллюлозы, которое через 3 часа исследования переходит в плато пролонгации до максимума высвобождения мексидола.

Выводы

Таким образом, в результате проведенного биофармацевтического исследования методом диализа разработанных авторами  гелевых композиций в экспериментах   in vitro  было установлено, что среди исследуемых составов оптимальными с точки зрения степени высвобождения является составы на основе карбопола и Na-карбоксиметилцеллюлозы.

Список литературы:

1. Гладкая, Ю.В., Лосенкова С.О. Биофармацевтическое исследование степени высвобождения 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината из интраназального геля методом диализа //  Вестник Смоленской государственной медицинской академии. – 2018. - № 4.
2. Государственная Фармакопея Российской Федерации. . – XIV изд. – М / Медицина. – 2018. – Общая Фармакопейная Статья. 1.4.1.0008.18 Мази. – С. 1893-1901.
3. Государственная Фармакопея Российской Федерации. . – XIV изд. – М / Медицина. – 2018. – Общая Фармакопейная Статья. 1.2.1.0004.15 Ионометрия. – С. 532-542.
4. Лосенкова С.О., Степанова Э.Ф. Вспомогательные вещества в технологии чрезкожных систем доставки лекарственных средств // Учебное пособие – Смоленск, Смоленский государственный медицинский унивеситет. – 2009. – 78 c. [Losenkova S.O., Stepanova E.F.
5. Лосенкова С.О., Степанова Э.Ф., Новиков В.Е. Особенности методики биофармацевтического исследования трансдермального пластыря с мексидолом // Вестник Воронежского Государственного Университета. Серия: Химия, биология, фармация. – 2009. – №1 – С. 113-116.
6. Ali, Akhtar, Prajapati, Sunil Kumar, Devendra Singh, Kumar Brajesh et al. Enhanced bioavailability of drugs via intranasal drug delivey system / International Research Journal of Pharmacy.  2012. – P. 68-74.
7. Katdare A., Chaubal M.V., Excipient Development for Pharmaceutical Biotechnology and Drug Delivery Systems // Taylor and Francis Group, Limited liability company, USA. – 2006 – №441. – P. 37-44.