ДӘРІ-ДӘРМЕКТЕРДІ МАҚСАТТЫ ТАСЫМАЛДАУ АРҚЫЛЫ ІРІҢДІ ЖАРАЛАРДЫ ЕМДЕУ НӘТИЖЕЛЕРІН ЖАҚСАРТУ МҮМКІНДІГІ

ДӘРІ-ДӘРМЕКТЕРДІ МАҚСАТТЫ ТАСЫМАЛДАУ АРҚЫЛЫ ІРІҢДІ ЖАРАЛАРДЫ ЕМДЕУ НӘТИЖЕЛЕРІН ЖАҚСАРТУ МҮМКІНДІГІ

Берікханова Күлжан Еженханқызы

жетекші ғыл. қызметкер, "National Laboratory Astana",

РҚ, Нұр-Сұлтан

Середин Герман Николаевич

аға ғылыми қызметкер, "National Laboratory Astana", NU,

РҚ, Нұр-Сұлтан

Едрісов Азамат Тіржанұлы

аға ғылыми қызметкер, "National Laboratory Astana", NU,

РҚ, Нұр-Сұлтан

Алімбаев Айдар Серикұлы

Аға ғылыми қызметкер, "NURIS", NU,

РҚ, Нұр-Сұлтан

Сарбасов Дастан Джурмаханбетұлы

Аға ғылыми қызметкер, ЖШС "R&D engineering"

РҚ, Нұр-Сұлтан

Танышева Гулияш Алтынғазықызы

мед. ғыл. канд., Семей медицина университеті,

РҚ, Семей

 Кусаинов Айдар Аждарұлы

мед. ғыл. канд. «Семей медицина университеті»

РҚ, Семей

Берікханов Нуржан Еженханұлы

 жоғары санатты хирург, №2 қалалық емхана,

РҚ, Тараз

Омарбаев Рустам Токенұлы

аға ғыл. қызметкер, Ұлттық ғылыми медицина орталығы,

РҚ, Нұр-Сұлтан

Хирургиялық операциядан кейінгі жаралардың асқынуы негізгі ауруды емдеу нәтижелерін едәуір қиындатады, науқастың ауруханада емделу уақытын ұзартады, емдеу құнын арттырады. Операциядан кейінгі өлім-жітімнің 40% жағдайының себебі іріңді-септикалық асқынулар болып табылады [1,2,3,4,5].

Қант диабеті, АИТВ, туберкулез сияқты әлеуметтік маңызды аурулармен ауыратын науқастарда жедел хирургиялық инфекциялардың ағымы бастапқыдан бар екіншілік иммундық жетіспеушіліктің қабатталуы себебінен күрделене түседі, бұл ақырында асқынулардың жиілігін, іріңді хирургиялық инфекциялардың қайталануын және өлім көрсеткішін едәуір арттырады. Іріңді-қабыну процесінің кешіктірілген диагнозы және нәтижесінде хирургиялық емдеудің кешігуі салдарынан инфекциялық процестің бүкіл денеге жайылуы мен сепсиске ұласуы ерекше алаңдаушылық тудырады. Іріңді-септикалық асқынулардың дамуы және соның салдарынан аурухана төсегінде науқастың ұзақ жатуы хирургиялық науқастарды емдеуде маңызды әлеуметтік-экономикалық және моральдық проблемаларды тудырады және ауруларды емдеу нәтижелерін нашарлатады. Іріңді жаралардың микробтық флорасының құрамы және бактерияға қарсы препараттарды дұрыс таңдау маңызды. Іріңді жараларды емдеудің тиімділігі көп жағдайда антибиотикалық терапияның сапасына байланысты. Осыған байланысты, микробтар флорасын ерте анықтай отырып оның антибиотиктерге сезімталдығын бағалау қажеттілігіне күмән жоқ [6,7,8,9]. Дегенмен, көптеген авторлар микробтық флораның антибиотиктерге төзімділігінің артуына және олардың түр құрамының өзгермелілігіне, сондай-ақ ұзақ уақыт бойы іріңді инфекцияға байланысты созылмалы жаралары бар науқастардың иммундық статусының төмендеуіне байланысты жаңа мәселелердің пайда болуын мәлімдейді [10,11,12,13]. Қоздырғыштардың биологиялық қасиеттерінің өзгеруіне және олардың полиантибиотикалық төзімділікке ие болуына байланысты инфекциялар мәселесінің ауырлығы барған сайын маңызды болып отыр. Емдеу тиімділігін арттыру үшін жұмсақ тіндердің жараларындағы инфекция ошақтарына және іріңді-септикалық асқынуларға жергілікті ем-шаралар қолдану мәселесі бүкіл әлемде хирургияның өзекті мәселесі болып табылады [14,15,16,17,18].

Осыған байланысты, іріңді жараларды емдеу тәсілін таңдау іріңді процестің орналасуын, оның ағымының фазалық сипатын, жараның морфоқұрылымдық сипаттамаларын, клиникалық көріністерін, жұқпалы агент түрін және антибиотиктерге сезімталдығын ескере отырып сараланған түрде болуы керек. Іріңді қабыну ауруларын емдеудің кешенді тәсілін таңдау тек іріңді фокусты жоюға ғана емес, сонымен қатар макроорганизмнің иммундық жүйесінің бұзылған функцияларын компенсациялауға да бағытталған болуы керек [19,20,21,22]. Іріңді жараларды емдеудің қолданыстағы хирургиялық әдістерінің кемшіліктерін жою үшін соңғы жылдары жара процесіне әсер етудің физикалық әдістері қолданылуда және жетілдірілуде. Жараларды электростимуляциялау, төмен жиілікті ультрадыбыспен емдеу, электрохимиялық әдіспен белсендірілген суды қолдану, ультрадыбыстық кавитацияны қолдану және іріңді жараларды кешенді емдеуде арнайы аппликациялық терапия сияқты әдістер, жараларды қысыммен жіберілген пульстік сұйықтық ағынымен жуу, озондандырылған ерітіндінің жоғары қысымдағы ағынын қолдану, фотодинамикалық терапия, лазерлік сәулемен емдеу, гипербарикалық оксигенация, фотодинамикалық терапия, вакуумды санация табысты қолданылады [20,21,22,23,24]. Соған қарамастан, соңғы кезге дейін хирургиядағы қабыну аурулары мен асқынуларды емдеудің негізгі әдісі инфекция ошағына санация жасау және антибиотикалық терапия болып табылады. Жаңа ғылыми ақпарат жинақталған сайын және ғылыми тәжірибеге неғұрлым озық технологиялар енгізілген сайын, бекітілген ғылыми тұжырымдамаларды мезгіл -мезгіл қайта қарау, клиникалық хирургия мәселелеріне жаңа тәсілдерді әзірлеу қажет. Дәл осы қажеттілік бүгінде іріңді жараларды емдеуге қатысты туындап отыр. Дәрілік заттардың жанама әсерлерінің жиілігінің жоғарылауына, дененің аллергиялануына, үлкен дозаның уытты әсеріне, микроорганизмдердің төзімді штамдарының пайда болуына, иммунитеттің төмендеуіне байланысты жара инфекциясын тиімдірек емдеу мақсатында антибиотиктерді әр түрлі тасымалдаушылармен оларды емдік әрекеті қажет іріңді-қабыну аймағына тікелей мақсатты жеткізу идеясын клиникалық тәжірибеге енгізу ғылыми -практикалық қызығушылық тудырады [25,26,27]. Микробтық қабынудың ошағында ұзақ уақыт бойы препараттың жоғары концентрациясы сақталған жағдайда ғана, кез-келген фармакотерапия, оның ішінде антибиотикпен емдеу тиімді болатыны белгілі.

Соңғы онжылдықтағы эксперименталдық және клиникалық фармакологияның негізгі үрдісі - бұл дәрілік заттарды максатты түрде жеткізуге арналған транспорт жүйелерін құру болып отыр. Дәріні мақсатты түрде іріңді ошақ аймағына жеткізу организмнің сау органдарына әсер етпестен, патологиялық тінде белсенді зат концентрациясының жоғары деңгейде болуын қамтамасыз етеді. Сол себепті, әрине, іріңді-қабыну аймағында ең үлкен емдік әсер алуға болады және осы препараттарды бағдарлы транспорттау нәтижесінде олардың селективті таралуы арқылы токсикалық әсерді төмендетуге болады [25,26,27,28,29,30,31]. Қазіргі уақытта медицинада дәрі-дәрмектерді жеткізу жүйесінің көптеген нұсқалары зерттеледі, мысалы нанобөлшектер, липосомалар, мицеллалар, полимерлер. Дегенмен, бұл ұсынылған дәрі – дәрмектерді тасымалдаушылардың көпшілігі оларды алу мен препараттарды кешенді құрудың едәуір еңбек шығындылығына, жүктелген дәрі-дәрмектердің ауқымы мен саны бойынша шектеулерге, құны жоғарылығына байланысты, ал бірқатар жағдайларда-уыттылығы мен иммуногенділігі едәуір жоғары болуына байланысты кеңінен клиникалық қолдануға таралмады [25,26,27,28,29,30,31,32,33]. Әдеби деректерге сәйкес, дәрі-дәрмектерді жеткізудің перспективті жүйелері аутологиялық қан жасушаларынан алынған жасушалық тасымалдаушылар болуы мүмкін, бұл олардың қауіпсіздігмен, алу қарапайымдылығымен, пайдалану қолайлылығымен сипатталады. Аутологиялық жасушаларды пайдалану иммунологиялық қабылдағыш және биологиялық үйлесімділік тұрғысынан синтетикалық нанобөлшектер мен жасанды жүйелермен салыстырғанда көптеген артықшылықтарға ие [34,35,36,37]. Жасушалық тасымалдаушыларға жүктелген дәрілердің фармакокинетикасының өзгеруі қабыну процесі кезінде неғұрлым қарқынды қанайналыммен және макрофагтармен жоғары дәрежеде қамтылған іріңді ошақ тінінде препараттардың жоғары және ұзақ сақталатын концентрациясын жасау мүмкіндігін қамтамасыз етеді [34,35,36,37,38].

Әдебиеттерге сүйенсек, клиникалық тәжірибеде қауіпсіз, жасалуы жеңіл және қолданылуы тиімді болуы себепті, қан клеткаларының негізінде жасушалық тасымалдаушыларды қолдана отырып, транспорт жүйелерін құру аса перспективті болып табылады. Бағытты тасымалдаудың ыңғайлы, физиологиялық және қарапайым нұсқасы аутологиялық эритроциттерге негізделген жүйелер болып табылады [39,40,41]. Әдебиетте эритроциттер негізінде контейнерлер жасаудың көптеген әдістері сипатталған. Соның ішінде бүгінгі күні дәрілік препараттарды эритроциттерге қосудың бірнеше негізгі әдістері кеңінен қолданылады. Гипоосмотикалық гемолиз кезінде эритроциттік көлеңкелерге дәрілік препараттарды қосу жалпы танылған тәсіл болып саналады. Антибиотиктердің фармакокинетикасын модификациялау, атап айтқанда, оларды тасымалдау жүйелеріне енгізу, организмде дәріні тым селективті таратуға, антимикробтық белсенділікті жоғарылатуға және токсикалық әсерді төмендетуге мүмкіндік береді [41,42,43,44,45,46,47].

Соңғы онжылдықтарда жасушалық тасымалдағыш жеткізу жүйелері, соның ішінде эритроциттер, биологиялық белсенді заттар, әсіресе антибиотиктер сияқты биофармацевтикалық заттар үшін потенциалды тасымалдаушылар ретінде зерттелуде [41,42,43,44,45,46,47,48,49]. Дәріні тасымалдаушы ретінде көк тамырға енгізгеннен кейін аутологиялық эритроциттердің биологиялық ыдырауға, био-үйлесімділікке және организмде айтарлықтай ұзақ уақыт айналымда болу қабілеттілігі олардан транспорттық жүйелер құруға мүмкіндік береді. Бірқатар елдерде нақты клиникалық тәжірибеде фармакоциттерді өндіруге негізделген транспорт жүйесі енгізілді. Көрнекі мысал ретінде, еуропалық медицина агенттігінің (EMA) «орфанды технология» ретінде «Стероидты-тәуелді жаралы колит кезінде десаметазон 21-фосфатты эритроцит-делдалдық жеткізуді» қолдану туралы шешімінің тіркелуін келтіруге болады [50,51,52,54,55,56,57].

Қазақстанда аутологиялық эритроциттерге негізделген дәріні мақсатты тасымалдау жүйелерін дамыту соңғы 20 жылдан астам уақыт бойы жүзеге асырылуда, бұл жұмыстар холецистит, перитонит және т.б. ауруларды емдеуде әртүрлі антибиотиктерді, гепатопротекторларды мақсатты тасымалдауға бағытталған [58,59,60,61,62]. Осы жағдайларда, іріңді жараларды емдеуді жаңа сапалық тұрғыдан қарастыруды қамтамасыз ету қажет болды - жараларға дәрі-дәрмек жеткізуде патогенетикалық тәсіл мен іріңді жараға біріншілік тігіс қолдану үшін биотехнологиялық жағдайлар жасау қажет болды. Құрамында антибиотиктер енгізілген фармакоциттерді қолданып жараны емдеудің тиімділігі экспериментте дәлелденді. Көлемді эксперименталды және клиникалық сынақтар негізінде хирургиялық инфекцияларды емдеу нәтижелерін жақсарту үшін, құрамында депонирленген антибиотик бар эритроциттер көлеңкелерін қолдану мүмкіндігі дәлелденді. Мысалы, эритроциттік фармакоциттерді пайдалануға негізделген жедел абсцесстерді емдеудің жаңа әдісін әзірленді және клиникалық практикаға енгізілді [58,59,60,61,62]. Іріңді қуысты эритроциттік фармакоциттермен өңдеу жарада антибиотиктің жоғары концентрациясының ұзақ уақыт сақталуын қамтамасыз етеді. Антибиотикті нысаналап жеткізу үшін эритроцитарлық фармакоциттерді қолдану регенеративті процессті тездетіп, грануляциялық тіннің ерте жетілуін қамтамасыз етеді. Осы бағытта жүргізілген эксперименттік және клиникалық зерттеулер дәстүрлі көктамыр арқылы енгізу немесе тіндердің антибиотикпен жергілікті қанығуына қарағанда препараттың бір реттік дозасын қамтитын эритроциттік фармакоциттермен өңдеу кезінде ұзақ уақыт бойы қан сарысуында және жарада антибиотиктің тұрақты жоғары концентрациясын жасау мүмкіндігін анықтады [58,59,60,61,62]. Аутологиялық эритроциттерге жүктелген дәрі-дәрмектерді мақсатты тасымалдау емдеу тиімділігінің едәуір жоғарылауын қамтамасыз етеді және дәрілік заттардың уыттылығын айтарлықтай төмендетеді. Аутологиялық эритроциттер қабыршақтары негізінде көліктік жүйені жасау организмде дәрілік заттарды мақсатты түрде жеткізу процесін қамтамасыз етеді және бұл инновациялық емдеу әдісін клиникалық тәжірибеге кеңінен енгізуді қажет етеді.

Ресейлік және шетелдік ғалымдардың еңбектерін талдау, сондай-ақ іріңді жараларды емдеу процесін жақсартуға арналған көпжылдық жеке зерттеулердің нәтижелеріне, іріңді жараларды бастапқы жетіліммен емдеуге биотехнологиялық жағдай жасаудың практикалық тәжірибесіне сүйене отырып, дәрі -дәрмектерді мақсатты жеткізудің ең тиімді жүйелері - бұл аутологиялық эритроцит жасушалары деп тұжырымдаймыз. Қабыну ошағында бұл жасушалар ыдырап, байланыстырылған препаратты қабыну аймағына шығарады. Дәрілік заттарға арналған контейнер ретінде қызмет ететін аутологиялық эритроцит жасушалары қауіпсіздігі, өндірісінің қарапайымдылығы және клиникалық тәжірибеде қолдану тиімділігіне байланысты ең перспективалы болып табылады. Дәстүрлі емдеумен салыстырғанда бұл тәсілді қолданғанда дәрінің бір реттік және тәуліктік дозасы төмендейді, уыттылығы азайады. Жараны емдеу процесінің айтарлықтай жеделдетілуі науқастың ауруханада болу уақытын азайтады, емдеу құнын төмендетеді, осылайша айтарлықтай экономикалық және әлеуметтік артықшылықтары болжанып отыр. Әдеби мәліметтерді шолу және өз зерттеулеріміз негізінде, біз эритроцит фармакоциттеріне негізделген, антибиотиктерді тікелей қабыну процесі аймағына жеткізу іріңді-қабыну ауруларын әсіресе, екіншілік иммунодецицит кезінде, емдеу нәтижелерін жақсарту үшін жаңа мүмкіндіктерді тудырады деп есептейміз.

Алайда, жара процесінің күрделі патогенезі және жергілікті ем қолданудағы мақсатты түрде препараттарды жеткізуде клиникалық тәжірибенің жетіспеушілігі іріңді жараларды қалпына келтіру процесін басқару мүмкіндігін анықтау үшін жараның жергілікті жетілу механизмдерінің және олардың қабынуға қарсы белсенділігін одан әрі зерттеу қажеттілігін негіздейді. Хирургиялық инфекция ошақтарына тікелей препараттардың шоғырлануын қамтамасыз ету үшін транспорт құралдарын пайдалану негізінен түбегейлі жаңа технология болып табылады, ол хирургияда ғана емес, медицинаның барлық салаларында емдеу шекараларын едәуір кеңейтеді.

Қаржыландыру көзі: «Қазақстан Республикасы Білім және ғылым министрлігінің Ғылым комитеті, Грант № AP09258926.

Әдебиеттер тізімі:

1. Jennifer L. et al. Growth Differentiation Factor 5 Accelerates Wound Closure and Improves Skin Quality During Repair of Full-Thickness Skin Defects. Advances in Skin & Wound Care: May 2017 - Volume 30 - Issue 5 - p 223–229.
2. Leong, Hoe Nam, Kurup et al. Management of complicated skin and soft tissue infections with a special focus on the role of newer antibiotics//Infection and drug resistance. - 2018. – Т. ‏ 11. - С. ‏ 1959-1973.
3. Rickard  J., Beilman G., Forrester J. et al. Surgical Infections in Low-&Middle-Income Countries: A Global Assessment of the Burden and Management Needs//Surgical infections. - 2020. – Vol. 21. № 6. - P. 478-494.
4. Гельфанд Б.Р. и др. Хирургические инфекции кожи и мягких тканей//Российские национальные рекомендации, 2-ое переработанное и дополненное издание. Российское общество хирургов. – М., 2015. - 111 с.
5. Reinke J., Sorg H. Wound repair & regeneration. Eur Surg Res. 2012;49 (1):35-43.;
6. Светухин A.M., Амирасланов Ю.А. Гнойная хирургия: современное состояние проблемы. - 50 лекций по хирургии - М. - Медиа Медика. - 2003. - с. 335 - 344;
7. Owens C.D, Stoessel K. Surgical site infections: epidemiology, microbiology and
   prevention. J Hosp Infect 2008;70 (Suppl. 2): P3–10.
8. Saenko V., Desiateryk V., Pertseva T., Shapovalyuk V. Sepsis and multiple organ failure: a monograph. Krivoy Rog: Mineral; 2005. 466 p.
9. Wylegala A., Paluch M., Orzechowska-Wylegala B. et al. Pharmacoeconomic analysis of antibiotic therapy in surgical site infections//International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics. – 2019. -Vol. ‏ 57.  № ‏ 9. - С.‏ 429-436.
10. Trivedi U., Parameswaran S., Armstrong A. et al. Prevalence of multiple antibiotic resistant infections in diabetic versus nondiabetic wounds. J Pathog. 2014:173053.
11. Bassetti M., Carnelutti A., Peghin M. Patient specific risk stratification for antimicrobial resistance and possible treatment strategies in gram-negative bacterial infections//Expert review of anti-infective therapy. -2017. – Vol. ‏ 15. №‏ 1. – P.‏ 55-65.
12. Sankarlingam, Lakshmypathy, Franklin, Alex et al. A prospective comparative study of single dose prophylactic antibiotic versus empirical post-operative antibiotics in prevention of SSI//Journal of evolution of medical and dental sciences-jemds. - 2017. – Vol. ‏ 6. № ‏ 9. – P. ‏ 684-686.
13. Biesiedin O. M., Storubel L. N., Yevtushenko E. V. et al. Improving effectiveness of microbiological diagnostics in patients with surgical infection of soft tissues//Medical perspectives. - ‏2020. Vol. ‏ 25.  № ‏ 1. -  С. ‏ 122-127.
14. Roca I, Akova M, Baquero F et al. The global threat of antimicrobial resistance: science for intervention//New Microb & New Infections. - 2015.‏ - Vol. ‏ 6. – P. ‏ 22-29.
15. Del G. P., Losito A.R. The role of carbapenem-resistant pathogens in cSSTI &how to manage them//Current opinion in infectious diseases. 2019. Vol‏ 32 №‏ 2 P.‏ 113-122.
16. Bassetti M., Russo A. et al. Antimicrobial resistance and treatment: an unmet clinical safety need//Expert opinion on drug safety. 2018. Vol 17. № 7. – P.‏ 669-680.
17. Baptista P.V., McCusker M.P., Carvalho A. et al. Nano-strategies to fight multidrug resistant bacteria-"A battle of the titans"//Frontiers in microbiology. - 2018. – Vol. ‏ 9. – P. 1441.
18. Брусина Е.Б., Рычагов И.П. Профилактика внутрибольничных гнойно-септических инфекций в хирургических стационарах: новый взгляд на старую проблему // Эпидемиол. и инфекц. болезни. - 2006. - Библиогр.:6 назв. - С.18-21.
19. Брискин Б.С. Внутрибольничная инфекция и послеоперационные осложнения с позиций хирурга. Инфек. и антимикробная тер. 2000; 4: 2: 1—6.
20. Calabrese EJ. Historical foundations of wound healing and its potential for acceleration: dose-response considerations. Wound Repair Regen.2013;21(2):180-93.
21. Ерюхин И.А.., Хирургические инфекции /Руководство под редакцией И.А. Ерюхина, Б.Р. Гельфанда, С.А. Шляпникова. М.– 2003. – 854 с.
22. Доскалиев Ж.А., Урекешов Б.С., Ордабаев Ж.К. Эффективность лечения раневой инфекции при воздействии некоторых физических и химических факторов // Медицинский журнал Казахстана. - 2000. - № 2. - С.22-24.
23. Блатун Л.А. Местное медикаментозное лечение ран / Л.А. Блатун // Избранный курс лекций по гнойной хирургии / под ред. В.Д. Федорова, А.М. Светухина. – М.: Миклош, 2007. – С. 310 –327.
24. Aderibigbe, Blessing Atim. Metal-based nanoparticles for the treatment of infectious diseases//Molecules. - 2017.- Vol.‏ 22. № 8. – P.1370.
25. Jain KK. An overview of drug delivery systems//Meth mol biol.2020.P. 2059:1-54.
26. Abdelaziz H.M. et al. Inhalable particulate drug delivery systems for lung cancer therapy: Nanoparticles, microparticles, nanocomposites and nanoaggregates//Journal of controlled release. - 2018. – Vol.‏ 269. P.‏ 374-392.
27. Garbayo E. et al. Nanomedicine and drug delivery systems in cancer and regeneren med // Wiley interdiscip rev nanomed nanobiotechnol. – 2020. – P.1637.
28. Pankaj Dwivedi., Shuya Han., Farhana Mangrio. Engineered multifunctional biodegradable hybrid microparticles for paclitaxel delivery in cancer therapy // Materials Science & Engineering C. – 2019.- Vol 102. – P. 113–123.
29. Houdaihed L., Evans J.C., Allen C. Dual-Targeted Delivery of Nanoparticles Encapsulating Paclitaxel and Everolimus: a Novel Strategy to Overcome Breast Cancer Receptor Heterogeneity // Pharm Res. – 2020. - Vol.‏ 21. № ‏ 37. – P. 39.
30. Acharya D., Singha K., Pandey P. et al. Shape dependent physical mutilation and lethal effects of silver nanoparticles on bacteria//Scientific reports. 2018 Vol‏ 8. № ‏201.
31. Lisy M.R., Hartung A., Lang C. et al. Fluorescent bacterial magnetic nanoparticles as bimodal contrast agents // Invest. Radiol. - 2007. - Vol. 42, N 4. - P. 235-241.
32. Gindy M. E. Multifunctional nanoparticles for imaging, delivery and targeting in cancer therapy // Expert Opin. Drug Deliv. 2009. - Vol. 6, № 8. - P. 865-878.
33. Song D. et al. Cellular Cyborgs: On the Precipice of a Drug Delivery Revolution // Cell Chemical Biology. – 2018. - Vol.‏ 25. №6‏. – P. 648-658.
34. Agrahari V., Agrahari V., Next generation drug delivery:circulatory cells-mediated nanotherapeutic approaches Expert Opin//Drug Deliv. 2017 Vol.14. P. 285-289.
35. Zargar S.M. et al. A review of controlled drug delivery systems based on cells and cell membranes // J Med Signals Sens. - 2019. – Vol.9. – P.181-189.
36. Schoen B., Machluf M. Cell ghosts: cellular membranes for drug delivery// Perspect Micro-and Nanotechnol Biomed Appl. - 2016.‏ - P. ‏ 225-273.
37. Su Y. et al. Design strategies and applications of circulating cell-mediated drug delivery systems//ACS Biomater Sci Eng. – 2015. – Vol.1. - P. 201–217.
38. Gutierrez M. New erythrocyte-related delivery systems for biomedical applications // Journal of drug delivery science and technology. - 2017. Vol.‏ 42. – P.‏ 38-48.
39. Han Xiao., Wang Chao., Liu Zhuang. Red Blood Cells as Smart Delivery Systems // Bioconjugate chemistry. - 2018.‏ -Vol.‏ 29. № ‏ 4. – P.‏ 852-860.
40. Pierige F., Bigini N., Rossi L. et al. Reengineering red blood cells for cellular therapeutics and diagnostics//Wiley interdisciplinary reviews-nanomedicine and nanobiotechnology. - 2017.‏ - Vol.‏ 9. № ‏5. – P. 1454. ‏
41.  Chu Yuqi., Zhang Jinfeng., Pan Hao et al. Preparation and evaluation of long circulating erythrocyte membrane-cloaked anti-cancer drug delivery system//Drug delivery and translational research. - 2020. - Vol.‏ 10. № ‏5. – P.‏ 1278-1287.
42. Bourgeaux V., Lanao J., Bax B., Godfrin Y. Drug-loaded erythrocytes: on the road toward marketing approval // Drug Des. Devel. Ther. -2016. – Vol. 10. P. 665-676.
43. Сарбаш В.И., Тихонова А.Г., Вуймо ТА., и др. Эритроциты-носители лекарственных препаратов // Журнал Всесоюзного химического общества им. Д.И. Менделеева, 2007, т. L1 №1 C. 143-149.
44. Gutiérrez M. et al. Pharmacokinetics and biodistribution of amikacin encapsulated in carrier erythrocytes. J Antimicrob Chemother. 2008 Feb;61(2):375-81.
45. Briones E. et al. Increasing the selectivity of amikacin in rat peritoneal macrophages using carrier erythrocytes. Eur J Pharm Sci. 2009 Nov 5;38(4):320-4.
46. Тайгулов Е.А. и др. Эритроцитарные фармакоциты в гепатобилиарной хирургии. Алматы.- 2002.-191с.
47. Rongcong L. Engineering of erythrocyte-based drug carriers: control of protein release and bioactivity. J Mater Sci: Mater Med (2012) 23:63–71.
48. Fumiyoshi Y. et al. Pharmacokinetic considerations for targeted drug delivery. Advanced Drug Delivery Reviews 65 (2013) 139–147.
49. Бегдуллаев А.К. и др. Проблема направленного транспорта лекарственных веществ в клинической практике // Терапевтический вестник.-2008, C.32-36.
50. Magnani M. Erythrocytes as a novel delivery vehicle for biologics: from enzymes to nucleic acid-based therapeutics // Ther Delivery. – 2012. – Vol. 3. – P. 405–414.
51. Magnani M. Erythrocyte Engineering for Drug Delivery and Targeting// Eurekah.com and Kluwer Academic Plenum Publishers. – 2003.
52. Annese V. et al. RBC-mediated delivery of dexamethasone in steroid-dependent IBD patients-pilot uncontrolled study//AmJ Gastroenterol.2005.Vol.100.P.1370-1375.
53. Magnani M. et al. Approaches to erythrocyte-mediated drug delivery // Journal: Expert Opinion on Drug Delivery/ - 2014. – Vol. 1, № ‏5. – P. 677-687.
54. Rossi L. et al. RBC-mediated delivery of dexamethasone in patients with chronic obstructive pulmonary disease // Biotech Appl Biochem. – 2001. – Vol. 33. – P. 85-89.
55. Rossi L. et al. Low doses of dexamethasone constantly delivered by autologous RBCs slow the progression of lung disease in cystic fibrosis patients // Blood Cells Mol Dis. – 2004. – Vol.33. – P. 57-63.
56. Gothoskar A.V. Resealed erythrocytes: a review // Pharmaceutical Technology. – 2004. – P. 140–158. http://www.pharmtech.com. Accessed December 6, 2015.
57. European Medicines Agency (EMA). Reflection paper on clinical aspects related to tissue engineered products [report] // Report of Committee for Advanced Therapies. London. - 2012. Report No 139870.
58. Hunault-Berger M. et al. A Phase 2 study of L-asparaginase encapsulated in erythrocytes in elderly patients with Philadelphia chromosome negative acute lymphoblastic leukemia: the GRASPALL/GRAALL-SA2-2008 study // Am J Hematol. - 2015. - Vol.‏ 90. № ‏9. – P. 811–818.
59. Zhumadilov Zh., Global Initiative for Interdisciplinary Approach to Improve Innovative Clinical Research and Treatment Outcomes in Geriatrics: Biological Cell-Based Targeted Drug Delivery Systems for Geriatrics // Rejuvenation Research. - 2013.- Vol. 16, №3.- P. 212-223.
60. Zhumadilov Zh., Berikkhanova K. Cytotoxicity reduction of rifampicin by incorporation into red blood cell ghosts // Intern J.of Preclinical & Pharmac. Research. 2014. - Vol. 5. - № 3. - P.147-155.
61. Berikkhanova K. et al. Red blood cell ghosts as promising drug carriers to target wound infections // Med. Engin. & Physics. - 2016.- Vol. 38. № 9. – P. 877-884.
62. Nurgozhin T. et al. Pharmacokinetics of Ceftriaxone Included In Cellular Transport System – Clin. Therap., 2015.
63. Берикханова К. и др. Оценка динамики цитокинов в сыворотке крови больных при различных методах лечения гнойных ран. /Астана медициналық журналы – 2009 - №5 (57) – с.207.