ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, КЛИНИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ И СОВРЕМЕННЫЕ МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ ЛИМФОЦИТАРНОЙ ЛЕЙКЕМИИ

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, КЛИНИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ И СОВРЕМЕННЫЕ МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ ЛИМФОЦИТАРНОЙ ЛЕЙКЕМИИ

Ткач Вера Сергеевна

студент, факультет общей медицины, Государственный Университет медицины и фармакологии имени Николая Тестемицану,

Республика Молдова, г. Кишинев

Мустяца Василий Георгиевич

д-р мед. наук, доц., Государственный Университет медицины и фармакологии имени Николая Тестемицану,

Республика Молдова, г. Кишинев

EPIDEMIOLOGY, CLINICAL ASPECTS AND MODERN METHODS OF THE TREATMENT OF CHRONIC LYMPHOCYTIC LEUKEMIA

Vera Tcaci

Student, Faculty of General Medicine, State University of Medicine and Pharmacy “Nicolae Testemitanu”

Republic of Moldova, Chisinau

Vasile Musteata

Doctor of medical sciences, associate professor, State University of Medicine and Pharmacy “Nicolae Testemitanu”

Republic of Moldova, Chisinau

АННОТАЦИЯ

Хронический лимфоцитарный лейкоз представляет собой наиболее часто встречаемый тип лейкоза среди взрослого населения в странах Западного мира. Средний возраст пациентов с ХЛЛ составляет 72 года [9, p.39]. Хронический лимфоцитарный лейкоз характеризуется лимфопролиферативным процессом, морфологическим субстратом которого являются атипичные зрелые В-лимфоциты с определенным имунофенотипом (CD19, CD20, CD5, CD23, CD24), которые также используются в качестве маркеров для постановки диагноза, дифференциальной диагностики и оценки прогноза заболевания [1, c. 209]. Для ХЛЛ характерно вариабельное клиническое течение: от бессимптомного до обширных клинико-гематологических проявлений, к которым также могут присоединятся осложнения в виде анемии, тромбоцитопении, нейропении, рецидивирующих инфекций. [1,c. 211-212] [4]. Для изучения особенностей эпидемиологии, клинического течения и современных методов лечения ХЛЛ было проведено исследование на базе данных 50 пациентов, находящихся на учете в Консультативно – Диагностическом центре Онкологического Института. Было выявлено, что основная группа с данным диагнозом это лица 55-75 лет (62%). Средний возраст постановки диагноза среди выбранной группы это 63 года. Заболеваемость ХЛЛ среди мужчин (58%) несколько выше нежели среди женщин (42%). Применение биоиммунотерапии позволяет установить позитивную динамику в течении заболевания, а также улучшить качество жизни пациентов [4].

ABSTRACT

Chronic lymphocytic leukemia is the most commonly encountered type of leukemia among adults in Western world countries. The average age of CLL patients is 72 years. [9] Chronic lymphocytic leukemia is characterized by a lymphoproliferative process whose morphological substrate is atypical mature B lymphocytes with a specific imunophenotype (CD19, CD20, CD5, CD23, CD24), which are also used as markers for diagnosis, differential diagnosis and evaluation of disease prognosis. [1-p.209] CLL is characterized by a variable clinical course: from asymptomatic to extensive clinical and hematological manifestations, which can also be joined by complications in the form of anemia, thrombocytopenia, neutropenia, recurrent infections. [1-p.211-212 ,2-p.11] For a better understanding of the features of epidemiology, clinical course and modern methods of treating CLL, was conducted a study on the basis of 50 patients registered at the Consultative and Diagnostic Center of the Cancer Institute. It was revealed that the main group with this diagnosis is 55-75 years old (62%). The average age of diagnosis among the chosen group is 63 years. The morbidity of CLL among men (58%) is slightly higher than among women (42%). The use of bio immunotherapy allows us to establish positive dynamics during the course of the disease, as well as improve the quality of life of patients [4].

Ключевые слова: хроническая лимфоцитарная лейкемия, эпидемиология, клиническое течение, лечение.

Keywords: chronic lymphocytic leukemia, epidemiology, clinical course, treatment.

Введение:

Хронический лимфоцитарный лейкоз это злокачественный лимфопролиферативный процесс, который характеризуется прогрессирующим накоплением лимфоидных клеток в периферической крови, костном мозге и лимфоидной ткани [6, c.146]. Патогенетическим механизмом является мутация в клетке предшественнике – лимфопоэза, являясь злокачественной, клетка сохраняет способность к дифференцировке до взрослой клетки. Морфологическим субстратом данного процесса являются атипичные зрелые лимфоциты, характеризующиеся функциональной некомпетентностью. В большинстве случаев (95-98%) клетками, задействованными в патологическом процессе, являются В-клетки, в некоторых случаях (2-5%) субстрат представлен Т-клетками. Для пациентов с В-клеточной формой характерно наличие CD19/CD5/CD23/CD20/CD24- положительного иммунофенотипа [6, c.146]. Примерно у 90% пациентов обнаруживаются хромосомные мутации, самой частой из которых является делеция длинного плеча хромосомы 13, которая обнаруживается в 55% случаев. В 18% случаев наблюдается делеция длинного плеча хромосомы 11, в 7% делеция короткого плеча хромосомы 17, в 4% - транслокация хромосомы 14 [1, c.209]. В общей структуре заболеваемости лейкемий ХЛЛ занимает второе место после острой лейкемии. Является наиболее часто встречающимся вариант лейкоза среди европеоидной расы. Более 70% пациентов с диагнозом ХЛЛ входят в возрастную группу 50-70 лет. Средний возраст при постановке диагноза 55 лет. ХЛЛ встречается чаще у мужчин. [2, c.5] В Республике Молдова общая заболеваемость ХЛЛ составляет 1,2 случая на 100 000 жителей [2, c.5]. На период 2015-2019 в США частота новых случаев хронического лимфоцитарного лейкоза составляет 4,7 на 100 000 человек в год, смертность составляет 1,1 на 100 000 человек в год. Распространенность на 2019 год составляет около 200 766 человек [3]. Заболеваемость возрастает более чем 30 на 100 000 человек в год в возрасте более 80 лет [5, c.1]. Наличие хромосомных мутаций позволяет говорить о генетической предрасположенности к ХЛЛ, повышая риск для членов семьи пациентов в 6-9 раз. [1-c.210, 6-c.147] Согласно клинико-гематологической классификации ХЛЛ включает несколько стадий: начальная, стадия клинико-гематологических проявлений и терминальная стадия [8,c. 158]. Для стадиализации заболевания были предложены системы K. Rai (1975) и J. Binet (1981), которые учитывают наличие клинических признаков, данные объективного осмотра (периферические лимфоузлы, гепато-спленомегалия), инструментальные исследования, лабораторные изменения [5,2-p.14, 8, c. 161].

Цель работы:

Исследование эпидемиологии, клинических аспектов, лабораторных изменений и современных методов лечения хронической лимфоцитарной лейкемии.

Материалы и методы:

В исследование были включены 50 пациентов с диагнозом хронической лимфоцитарной лейкемией находящиеся на учете в Консультативно-Диагностическом центре Онкологического Института с 2015 по 2022 год. Был использован ретроспективный метод статистического исследования.

Для заполнения статистических анкет были использованы данные медицинских карточек пациентов, наблюдаемых в амбулатории: пол, возраст пациентов, клинические признаки и данные осмотра, лабораторные анализы, аспираты костного мозга, методы лечения в зависимости от стадии, а также результаты имуногистохимических и имунофенотипических исследований.

Результаты:

Возраст пациентов, включенных в исследование варьировал от 38 до 88 лет. Средний возраст пациентов составил 63,88 лет. Наибольшую группу составили пациенты возрастной группы 65-74 (16 – 32%) и 55-64 (15-30%). Реже всего ХЛЛ был диагностирован в группах более 84 (1 – 2%) и менее 45 лет (1-2%). (Рис.1).

Рисунок 1. Распределение пациентов с ХЛЛ в зависимости от возраста

Если говорить о распределении в зависимости от пола, с небольшим преимуществом наибольшая заболеваемость наблюдается у мужчин (29 - 58%).  (Рис.2)

Рисунок 2. Распределение пациентов в зависимости от пола

Что касается социального аспекта данного заболевания, так как основной процент заболеваемости приходится на группы 55-64 (30%) и 65-74 (32%) года, большинство пациентов являются людьми пенсионного и пред пенсионного возраста. Всего из 50 человек наблюдаемой группы 27 (54%) являются пенсионерами, 7 (14%)– лица с инвалидностью и еще 7 (14%) пациентов – трудоустроенный и работоспособный пласт населения.
 

Рисунок 3. Распределение пациентов в зависимости от фазы заболевания

На момент постановки диагноза, в начальной фазе заболевания находился 31 пациент (62%). Начальная фаза заболевания характеризуется отсутствием клинических проявлений (90,3 %) и чаще всего обнаруживается во время рутинных лабораторных исследований (лейкоцитоз < 30, 0 *10^9/л и лимфоцитоз в периферической крови). У некоторых пациентов в начальной фазу заболевания, наблюдались неспецифические клинические проявления (9,6%): общая слабость, астения, субфебрилитет или потеря в весе.

В стадию клинико-гематологических проявлений диагноз ХЛЛ был поставлен 18 пациентам (36%). Данная фаза заболевания характеризуется появлением клинических признаков таких как: общая слабость (86%), лимфаденопатия (58%), анемический синдром (14%), гепато-спленомегалия (46%), потеря в весе (10%), боли общего характера (18%), головная боль (14%), лихорадка (10%). В 6% случаев наблюдалось асимптоматичное для пациента течение заболевания. (Рис.4)

В общем анализе крови наблюдается лейкоцитоз (макс. значение 393 *10^9/л), и лимфоцитоз с ростом до 80-90% в периферической крови.

Терминальная фаза заболевания (2%) характеризуется соматической декомпенсацией: потерей в весе, лихорадкой, прогрессией анемии, заметным увеличением лимфоузлом, печени и селезенки.

Рисунок 4. Основные жалобы пациентов в фазу клинико-гематологических проявлений.

По мере прогрессирования ХЛЛ у пациентов наблюдалось развитие аутоиммунных осложнений (8%), анемии (16%) и инфекционных заболеваний (12%).

В качестве диагностики ХЛЛ у некоторых пациентов (32%) были использованы методы иммунофенотипирования с целью обнаружения диагностических маркеров CD10, CD5, CD19, CD23, CD20.

У 28% пациентов в качестве метода диагностики была выполнена пункция костного мозга с обнаружением лимфоцитов свыше 30%, в 16% случаев была выполнена пункция периферических лимфоузлов.

Лечение ХЛЛ проводилась как в условиях амбулатории (46%), так и в условиях стационара (16%), 38% пациентов в специфическом лечении не нуждалось. При применении Ритуксимаба в монотерапии, а также в схемах R-CHOP, R-COP в 67% случаев наблюдалась полная ремиссия, и в 33% случаев частичная ремиссия. При использовании схем с применением химерных моноклональных антител замечена позитивная динамика в клинической картине, уменьшение туморальных образований, отсутствие значительной лимфаденопатии при физикальном обследовании, значительное снижение уровня лимфоцитоза и лейкоцитоза в периферической крови.

В случаях с аутоиммунными проявлениями, особенно гемолитической анемией и аутоимунной тромбоцитопенией использовался прием глюкокортикоидов (дексаметазон, преднизолон) в 9,6 % случаев.

В качестве заместительной терапии при уровне гемоглобина <7,0-8,0 g/dL применялась трансфузия эритроцитарного концентрата в 3,2 % случаев.

Выводы:

Хронический лимфоцитарный лейкоз является неизлечимым заболеванием. Несмотря на то, насколько далеко зашли современные методы лечения, терапия при ХЛЛ направленна на улучшение симптомов и качества жизни пациента. Основная возрастная группа с данным диагнозам это лица 55-75 лет (62%), со средним возрастом постановки диагноза 63,8 лет. С небольшим преимуществом частота заболеваемости среди мужчин (58%) больше, чем среди женщин (42%). Большинству пациентов диагноз ХЛЛ был поставлен в начальной стадии заболевания 62% - 90,3% из которых с асимптоматическим течением. В фазу клинических проявлений (36%), доминирующим симптомом является общая слабость 86% и периферическая лимфаденопатия 58%.
В начальной стадии заболевания, при асимптоматичном течении в стадиях 0, I-II Rai или A и B Binet специфическое лечение не проводится, назначается клинический и гематологический контроль (тактика” watch and wait”) каждые 3 месяца. Применение схем с Ритуксимабом позволяет добиться позитивной динамики и установления клинико-гематологической ремиссии.

Список литературы:

1. Corcimaru I. Leucemia limfocitară cronică. Hematologie. Centrul Editorial – Poligrafic Medicina, Chişinău, 2007, p. 208 – 212 https://library.usmf.md/sites/default/files/2020-07/Corcimaru%20I.%20Hematologie%202007_Optimized.pdf
2. Leucemia limfocitară cronică la adult. Protocol Clinic Național, Chișinău, 2020 c. 5-20 https://msmps.gov.md/wp-content/uploads/2021/02/PCN-65-Leucemie-limfocitara-cronica.pdf
3. Cancer Stat Facts: Leukemia — Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) U.S. Department of Health and Human Services - National Cancer Institute https://seer.cancer.gov/statfacts/html/clyl.html
4. Chronic lymphocytic leukaemia/small lymphocytic lymphoma treatment with rituximab and high-dose methylprednisolone, revisited - Ana Vagos MataCancer MedicineVolume 10, Issue 24 p. 8768-8776, 2021 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cam4.4374
5. Chronic lymphocytic leukaemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up - B. Eichhorst, T. Robak, Department I Internal Medicine.
6. Pathogenesis of chronic lymphocytic leukemia and the development of novel therapeutic strategies. Yoshikane Kikushige, Journal of clinical and experimental hematopathology Vol. 60 No.4, page146-158, 2020 https://www.jstage.jst.go.jp/article/jslrt/60/4/60_20036/_pdf/-char/en
7. Chronic lymphocytic leukemia prognostic models in real life: still a long way off. Stefano Molica, Vol. 14, No 2, page137-14, 2021 Department Hematology-Oncology, Azienda Ospedaliera Pugliese-Ciaccio, Catanzaro, Italy. https://www.tandfonline.com/doi/epub/10.1080/17474086.2021.1876558?needAccess=true
8. Oxford Handbook of Clinical Haematology, Drew Provan, Trevor Baglin, The essential rapid reference for all haemotologists page 158-163 provan_drew_baglin_trevor_dokal_inderjeet_eds_oxford_handboo.pdf
9. Chronic lymphocytic leukaemia Michael Hallek, Tait D Shanafelt, Barbara Eichhorst, 2018 стр. 39-41 hallek_michael_eichhorst_barbara_catovsky_daniel_eds_chronic.pdf