ОСОБЕННОСТИ РАЗВИТИЯ, СТРОЕНИЯ И ФУНКЦИИ ЭНЕТРО-ЭНДОКРИННЫХ КЛЕТОК ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА

ОСОБЕННОСТИ РАЗВИТИЯ, СТРОЕНИЯ И ФУНКЦИИ ЭНЕТРО-ЭНДОКРИННЫХ КЛЕТОК ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА

Кенжабоев Мухаммаджон Азаматович

студент лечебного факультета Kimyo International University in Tashkent,

Узбекистан, г. Ташкент

Рахматова Мукаддас Холтаевна

проф., заведущая кафедры Медико-Биологических наук, Kimyo International University in Tashkent,

Узбекистан, г. Ташкент

АННОТАЦИЯ

В данной статье рассмотрены и проанализированы регуляция и развитие энтеро-эндокриноцитов в желудочно-кишечном тракте, их функции, общие характеристики, Высвобождение гастроинтестинальных гормонов из соответствующих клеток, Физиологическое действие гормонов кишечника и сложные взаимодействия между центральной нервной системой, кишечной нервной системой и эндокринной системой, посредством которых информация передается с помощью механизмов обратной связи и прямой передачи для регулирования функции желудочно-кишечного тракта.

Ключевые слова: энтеро-эндокриноциты, гормоны, кишечник, желудочно-кишечный тракт, эндокринная система, линии Панета, эпителиальные клетки, нервная система.

ВВЕДЕНИЕ

В регуляции деятельности пищеварительных желез большое значение имеют гормоны пищеварительного тракта. Они продуцируются диффузной эндокринной системой, клетки которой рассеяны среди эпителиоцитов слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта. Продукты деятельности диффузной эндокринной системы называют гастроинтестинальными гормонами, пептид-гормонами, энтеринами, регуляторными пеп­тидами, гормонами ГЭП (гастроэнтеропанкреатические). В настоящее время из­вестно более 30 гастроинтестинальных гормонов. Подобные клетки обнаружены также в легких, коже, щитовидной железе, гипофизе, мозговом слое надпочечни­ков, в симпатических ганглиях, однако по количеству клеток и разнообразию их типов желудочно-кишечный тракт занимает среди них первое место. Энтероэндокринная система управляет посредством энтеро-эндокриноцитов тем, как организм реагирует на прием пищи, используя разнообразные гормоны для точной настройки широкого спектра физиологических реакций как внутри, так и за пределами кишечника. В последнее время интерес к гормонам кишечника резко возрос с осознанием того, что они модулируют толерантность к глюкозе и потребление пищи с помощью различных механизмов, и поэтому такие гормоны являются отличными терапевтическими кандидатами для лечения диабета и ожирения.

Развитие энтеро-эндокринных клеток желудочно-кишечного тракта

Альтернативные термины "нейроэндокринные" и "ДЭС- Диффузная нейроэндокринная система" клетки, используемые для описания ЭЭК, отражают то, как когда-то считалось, что эти клетки происходят из нервного гребня. Хотя первоначально это было предположено из-за сходства, которое клетки разделяют с нейронами. Andrew et etc. (1998) приводят убедительные доказательства, демонстрирующие, что ЭЭК кишечника являются производными энтодермы, а не нервного гребня. Ведь в действительности, было показано, что энтероэндокринные клетки развиваются из тех же плюрипотентных стволовых клеток, что и три другие клеточные линии кишечного эпителия: абсорбирующие энтероциты, бокаловидные клетки и клетки Панета (Gordon 1993). Процесс дифференцировки ЭЭК начинается с пролиферирующих плюрипотентных стволовых клеток в основании кишечной крипты прогрессируещих по мере того, как дочерние клетки мигрируют линейно вверх к эпителиальной манжетке на поверхности просвета. Считается, что плюрипотентные клетки связываются с одним из четырех клеточных линий в переходной зоне, расположенной в нижней и средней третях крипты.

То же, восходящее направление миграции разделяют дифференцирующиеся клетки энтероэндокринной, абсорбционной и бокаловидной клеточных линий, хотя в последних двух оно происходит быстрее и наоборот, дифференцирующиеся клетки клеточной линии Панета созревают по мере того, как они мигрируют вдоль той же оси, но в противоположном направлении (Hoker & Wiedenmann 1998). В исследовании Roth et al. на проксимальном отделе толстой кишки мышей, были изучены паттерны колокализации пептидных маркеров для различных ЭЭК. Было обнаружено, что серотонин не смог колокализоваться со специальными пептидами YY, GLP-1. Исследователи представили эти результаты как свидетельство двух ветвей клеточной дифференцировки (Roth et al. 1992). Они же также продемонстрировали характерное распределение различных подтипов ЭЭК вдоль оси крипты к поверхности эпителиальной манжеты. Расположение ЭЭК и их терминальная дифференцировка создают воспроизводимые паттерны не только в оси эпителиальной манжеты крипты, но и в проксимально–дистальной оси желудочно-кишечного тракта.

Общие характеристики энтероэндокринных клеток

Гастроинтестинальные гормоны относятся к группе «короткоживущих» хи­мических веществ, период их полураспада составляет несколько минут. Вместе с тем вызываемые ими физиологические эффекты значительно продолжительнее. Особенностью гормонов является их способность влиять на несколько функций пищеварительных органов, причем один и тот же гормон может оказывать разно­направленные влияния на различные отделы пищеварительного тракта. Регуляторное влияние на клетки-мишени диффузная эндокринная система желудочно-кишечного тракта осуществляет двумя путями: эндокринным и паракринным. При эндокринном пути физиологически активное вещество, высвобождаясь из клетки, попадает в кровеносные капилляры, проходит портальную систему пече­ни, малый круг кровообращения и, лишь попав в большой круг, с артериальной кровью приносится к клеткам-мишеням. При паракринном пути вещество, выде­лившееся в межклеточное пространство, не попадает в кровеносное русло, а дей­ствует на рядом находящуюся клетку-мишень. Энтериновые гормоны оказывают влияние не только на деятельность пищеварительной трубки, но и на другие сис­темы организма: сердечнососудистую, центральную нервную систему.

Кишечные EEC ограничены слизистой оболочкой и преимущественно расположены в ее более глубокой половине и составляют лишь незначительное меньшинство, менее 1% от общей популяции эпителиальных клеток, лежащих изолированно друг от друга и чередующихся неэндокринными эпителиальными клетками (Buffa et al. 1978; Sternini et al. 2008). Механизм, лежащий в основе этого рассеянного распределения, описан Schonhoff et al. (2004), согласно которому сигнальный путь белка клеточной поверхности "Notch" предотвращает дифференцировку соседних клеток в EEC. Популяция EEC в толстом кишечнике, как правило, менее разнообразна, чем в тонком кишечнике (Buffa et al., 1978). Например, клетки секретирующие холецистокинин, секретирующие S-клетки, желудочные ингибирующие полипептид-секретирующие клетки, мотилин-секретиновые gM-клетки и нейротензин-секретируещие N-клетки обнаружены в тонком кишечнике, но отсутствуют в толстом (Rindi et al. 2004).

От двенадцатиперстной кишки до прямой кишки частота ЭЭК наиболее высока и неуклонно падает в отделах толстой кишки, прежде чем снова подняться в прямой кишке. После проксимального отдела тонкой кишки прямая кишка является единственным местом с наибольшей частотой ЭЭК, а также местом в желудочно-кишечном тракте, где ЭЭК иногда наблюдаются рядом друг с другом или группами (Cristina et al. 1978; Shamsuddin et al. 1982; Sjolund et al. 1983). Энтероэндокринные клетки характеризуются наличием секреторных везикул, которые представляют собой либо крупные везикулы с плотным ядром, либо более мелкие микровезикулы, похожие на синаптические, аналогичные тем, которые обнаруживаются в нейронах. Компоненты этих везикул могут быть использованы в качестве общих маркеров для ЭЭК с использованием иммуногистохимии (Varndell et al. 1985; Weidenmann et al. 1986).

Несмотря на то что было продемонстрировано, что клеточная морфология варьируется в зависимости от каждого подтипа клеток, существуют некоторые общие черты, характерные для большинства из них. Например, ЭЭК часто имеют апикальный цитоплазматический отросток с микроворсинками, которые простираются к просветной поверхности, а уникальной морфологической особенностью ЭЭК толстой кишки является наличие базальных отростков, которые простираются к соседним эпителиальным клеткам, чего не наблюдается в ЭЭК тонкой кишки (Capella et al., 1976; Sjolund et al. 1983). В тонкой кишечнике ЭЭК клетки быстро погибают, при этом EEC в двенадцатиперстной кишке и тощей кишке имеют продолжительность жизни всего 3-10 дней, согласно оценкам исследований по маркировке тимидином (Cheng H et al., 1974; Thompson EM et al., 1990). Более длительный срок службы до 60 дней был оценен в подвздошной и толстой кишках (Bohorquez DV et al., 2015; Tsubouchi S et al., 1979;), а в желудке продолжительность жизни эпителиальных клеток и EECs оценивалась до 4 месяцев (Lehy T, Willems G. 1976;).

Контроль секреции гормонов в кишечнике

Высвобождение гастроинтестинальных гормонов из соответствующих клеток происходит при действии на них блуждающего нерва (ацетилхолина), катехоламинов, других регуляторных пептидов, при механическом и химическом воздей­ствиях химусом на эндокринные клетки Прием смешанной пищи усиливает вы­свобождение в кровь гастрина, секретина, ХЦК-ПЗ, ВИЛ, мотилина, инсулина, глюкагона, ПП, нейротензина, энтероглюкагона, серотонина, эндорфинов. Каждый кишечный гормон имеет характерный временной профиль концентрации в кровотоке, и этот профиль определяется особенностями приема пищи и усвоения питательных веществ, а также распределением EEC по желудочно-кишечному тракту (таблица 1). Большинство кишечных гормонов секретируются с низкой скоростью натощак и увеличиваются в концентрации после кормления, но некоторые из них, такие как SST и грелин из желудка и INSL5 из толстой кишки (Grosse J et al., 2014;), по-видимому, демонстрируют противоположные профили.

Выделение гормонов в кишечнике во время голодания.

Состояние натощак характеризуется секрецией гормонов, которые способствуют приему пищи (грелин, мотилин и INSL5) и которые подавляют секрецию желудочной кислоты (SST). Грелин и мотилин также были вовлечены в контроль мигрирующего моторного комплекса, хранителя тонкой кишки (Deloose E et al., 2012). Гормоны, которые повышаются после приема пищи, напротив, способствуют насыщению и выделению пищеварительных соков желудком (гастрин, гистамин), экзокринной поджелудочной железой (SCT) и желчным пузырем (CCK) и подготавливают организм к хранению питательных веществ, например, стимулируя выработку инсулина секреции (инкретины, GIP и GLP-1).

Действие кишечных гормонов в Желудочно-кишечном тракте

В кишечнике гормоны играют ряд устоявшихся ролей, которые различаются по длине желудочно-кишечного тракта. Сразу после приема пищи взаимодействие между соматостатином, гастрином и гистамином способствует секреции желудочной кислоты и пищеварительных ферментов (Schubert ML, Peura DA. 2008;). Эта секреция инициируется вагусным ингибированием секреции соматостатина. По мере пищеварения питательные вещества и кислота попадают в антральный отдел желудка, где они вступают в контакт с EEC открытого типа, в том числе с теми, которые продуцируют гастрин и соматостатин, позволяя желудочной кислоте и секреции ферментов быть связанными с нагрузкой проглоченной пищи через энтероэндокринную систему. Интересно что, хотя 5-НТ вырабатывается из энтерохромаффинных клеток (ЭХ) в желудке и по всему кишечнику, его роль остается загадочной (Bornstein JC. 2012;). Но иссходя из исследований 5-НТ не оказывает заметного влияния на перистальтику кишечника или здоровья (Li Z et al., 2011;). По мере того, как пища проникает дальше в кишечник, она вызывает высвобождение других гормонов, влияющих на функцию кишечника, включая CCK, секретин, PYY, GLP-1, GLP-2 этот гормон лучше всего известен своей способностью стимулировать регенерацию и восстановление кишечного эпителия (61). CCK и секретин способствуют пищеварению, стимулируя высвобождение желчных кислот, пищеварительных ферментов и бикарбоната в просвет кишечника. GLP-1 и PYY являются важными медиаторами подвздошного тормоза, петли обратной связи, которая препятствует опорожнению желудка, когда питательные вещества поступают в дистальный отдел кишечника, тем самым гарантируя, что скорость, с которой пища покидает желудок, не превышает способность проксимального отдела тонкой кишки к перевариванию и всасыванию.

ВЫВОД

Применение новых ресурсов и инструментов для изучения ЭЭК выявило много сходств между подтипами EEC и выявило широкий спектр сигнальных путей, которые потенциально лежат в основе гормональных реакций организма на краткосрочные и долгосрочные изменения в рационе питания.

Нормальная физиология желудочно-кишечного тракта включает в себя сложные взаимодействия между центральной нервной системой, кишечной нервной системой и эндокринной системой, посредством которых информация передается с помощью механизмов обратной связи и прямой передачи для регулирования функции желудочно-кишечного тракта. EEC нижних отделов желудочно-кишечного тракта играют важную роль в этом сложном процессе, действуя как датчики содержимого просвета и механического растяжения, а также как посредники функции. Их пептидные секреторные продукты действуют как паракринным образом, оказывая местное воздействие, например, на перистальтику толстой кишки и секрецию и эндокринным способом оказывать воздействие на отдаленные участки желудочно-кишечного тракта, такие как опорожнение желудка.

Пока данные, изучающие роль EECS в патологических состояниях, влияющих на желудочно-кишечный тракт, являются предварительными, но предполагают, что нарушение EEC может играть определенную роль в патологии состояний, включая синдром раздраженного кишечника и колоректальную аденокарциному. Еще более предварительные данные свидетельствуют о том, что колоректальные опухоли сами по себе вызывают нарушения баланса EEC (Nitta et al. 2001) и, следовательно, функции желудочно-кишечного тракта. Это может объяснить, почему поражения скромного размера, такие как небольшая аденома, может привести к изменению функции кишечника как показатель раннего колоректального канцерогенеза

Список литература:

1. Gunawardene AR, Corfe BM, Staton CA. Classification and functions of enteroendocrine cells of the lower gastrointestinal tract. Int J Exp Pathol. 2011 Aug;92(4):219-31. doi: 10.1111/j.1365-2613.2011.00767.x. Epub 2011 Apr 25. PMID: 21518048; PMCID: PMC3144510.
2. Andrew A., Kramer B., Rawdon B.B. (1998) The origin of gut and pancreatic neuroendocrine (APUD) cells – the last word? J. Pathol. 186, 117–118.
3. Gordon J.I. (1993) Understanding gastrointestinal epithelial cell biology: lessons from mice with help from worms and flies. Gastroenterology 104, 315–324.
4. Hocker M. & Wiedenmann B. (1998) Molecular mechanisms of enteroendocrine differentiation. Ann. N Y Acad. Sci. 859, 160– 174.
5. Roth K.A., Kim S., Gordon J.I. (1992) Immunocytochemical studies suggest two pathways for enteroendocrine cell differentiation in the colon. Am. J. Physiol. 263, G174–G180.
6. Buffa R., Capella C., Fontana P., Usellini L., Solcia E. (1978) Types of endocrine cells in the human colon and rectum. Cell Tissue Res. 192, 227–240.
7. Sternini C., Anselm L., Rozengurt E. (2008) Enteroendocrine cells: a site of ‘taste’ in gastrointestinal chemosensing. Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes Obes. 15, 73–78.
8. Schonhoff S.E., Giel-Moloney M., Leiter A. (2004) Minireview: development and differentiation of gut endocrine cells. Endocrinology 145, 2639–2644
9. Rindi G., Leiter A.B., Kopin A.S., Bordi C., Solcia E. (2004) The ‘‘normal’’ endocrine cell of the gut. Changing concepts and new evidences. Ann. N Y Acad. Sci. 1014, 1–12.
10. Cristina M.L., Lehy T., Zeitoun C.R., Dufougheray F. (1978) Fine Structural classification and comparative distribution of endocrine cells in normal human large intestine. Gastroenterology 75, 20– 28.
11. Shamsuddin A.M., Phelps P.C., Trump B.F. (1982) Human large intestinal epithelium: light microscopy, histochemistry and ultrastructure. Human Pathol. 13, 790–803.
12. Sjolund K., Sanden G., Hakanson R., Sundler F. (1983) Endocrine cells in human intestine: an immunocytochemical study. Gastroenterology 85, 1120–1130.
13. Varndell I.M., Lloyd R.V., Wilson B.S., Polak J.M. (1985) Ultrastructural localization of chromogranin: a potential marker for the electron microscopical recognition of endocrine cell secretory granules. Histochem. J. 17, 981–992.
14. Weidenmann B., Frank W.W., Kuhn C., Moll R., Gould V.E. (1986) Synaptophysin: a novel marker protein for neuroendocrine cells and neoplasms. Proc. Natl Acad. Sci. USA 83, 3500–3504.
15. Capella C., Solcia E., Frigerio B., Buffa R. (1976) Endocrine cells of the human intestine. An ultrastructural study. In: Endocrine Gut and Pancreas, pp. 42–59 (ed. T. Fujita), Amsterdam: Elsevier.
16. Sjolund K., Sanden G., Hakanson R., Sundler F. (1983) Endocrine cells in human intestine: an immunocytochemical study. Gastroenterology 85, 1120–1130.
17. Nitta Y., Nishibori M., Iwagaki H. et al. (2001) Changes in serotonin dynamics in the gastrointestinal tract of Colon-26 tumourbearing mice: effects of cisplatin treatment. Nuanyn-Schiedeberg’s Arch. Pharmacol. 364, 329–334.
18. Sternini C, Anselmi L, Rozengurt E. Enteroendocrine cells: a site of 'taste' in gastrointestinal chemosensing. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2008 Feb;15(1):73-8. doi: 10.1097/MED.0b013e3282f43a73. PMID: 18185066; PMCID: PMC2943060.
19. Gribble FM, Reimann F. Enteroendocrine Cells: Chemosensors in the Intestinal Epithelium. Annu Rev Physiol. 2016;78:277-99. doi: 10.1146/annurev-physiol-021115-105439. Epub 2015 Oct 6. PMID: 26442437.
20. Cheng H, Leblond CP. 1974. Origin, differentiation and renewal of the four main epithelial cell types in the mouse small intestine. III. Entero-endocrine cells. Am. J. Anat. 141:503–19
21. Thompson EM, Price YE, Wright NA. 1990. Kinetics of enteroendocrine cells with implications for their origin: a study of the cholecystokinin and gastrin subpopulations combining tritiated thymidine labelling with immunocytochemistry in the mouse. Gut 31:406–11
22. Bohorquez DV, Shahid RA, Erdmann A, Kreger AM, Wang Y, et al. 2015. Neuroepithelial circuit ´ formed by innervation of sensory enteroendocrine cells. J. Clin. Investig. 125:782–86
23. Tsubouchi S, Leblond CP. 1979. Migration and turnover of entero-endocrine and caveolated cells in the epithelium of the descending colon, as shown by radioautography after continuous infusion of 3Hthymidine into mice. Am. J. Anat. 156:431–51
24. Lehy T, Willems G. 1976. Population kinetics of antral gastrin cells in the mouse. Gastroenterology 71:614–19
25. Grosse J, Heffron H, Burling K, Akhter Hossain M, Habib AM, et al. 2014. Insulin-like peptide 5 is an orexigenic gastrointestinal hormone. PNAS 111:11133–38
26. Deloose E, Janssen P, Depoortere I, Tack J. 2012. The migrating motor complex: control mechanisms and its role in health and disease. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 9:271–85
27. Bornstein JC. 2012. Serotonin in the gut: What does it do? Front. Neurosci. 6:16
28. Li Z, Chalazonitis A, Huang YY, Mann JJ, Margolis KG, et al. 2011. Essential roles of enteric neuronal serotonin in gastrointestinal motility and the development/survival of enteric dopaminergic neurons. J. Neurosci. 31:8998–9009