A NOVEL THERAPEUTIC APPROACH TO HEALING SCHIZOPHRENIA AND ENDOCRINAL DYSFUNCTION COMORBIDITIES THROUGH MODULATION OF BROWN ADIPOSE TISSUE VIA HORMETIC STRESS RESPONSES AND PHARMACOLOGICAL AGENTS

A NOVEL THERAPEUTIC APPROACH TO HEALING SCHIZOPHRENIA AND ENDOCRINAL DYSFUNCTION COMORBIDITIES THROUGH MODULATION OF BROWN ADIPOSE TISSUE VIA HORMETIC STRESS RESPONSES AND PHARMACOLOGICAL AGENTS

Fedor Kostin

Student, University of economics and human sciences,

Poland, Warsaw

МЕТОД ЛЕЧЕНИЯ ШИЗОФРЕНИИ И СОПУТСТВУЮЩИХ КОМОРБИДНЫХ РАСCТРОЙСТВ ЭНДОКРИННОЙ СИСТЕМЫ ПОСРЕДСТВОМ МОДУЛЯЦИИ БУРОЙ АДИПОЦИТНОЙ ТКАНИ ОРГАНИЗМА ЧЕРЕЗ ГЕРМЕТИЧЕСКИЕ СТРЕССОВЫЕ ВОЗДЕЙСТВИЯ И ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ АГЕНТЫ

Костин Фёдор Николаевич

студент, Университет экономики и гуманитарных наук,

Польша, г. Варшава

ABSTRACT

Schizophrenia is a genetically and pathogenetically heterogeneous complex of diseases, that testify to their presence, in addition to those exclusively observed in the profile of psychiatry, by a number of concomitant comorbid bodily symptoms and an unfavorable health profile in general. Commonly used modern psychiatric drugs leave many pathogenetic links of the disease inoperative and those somatic targets can become the subject of therapeutic intervention only with an interdisciplinary approach to treatment and the search for means, that can cover pathological processes in a holistic approach to treating the body as a whole. In this article, from the perspective of the latest cross-disciplinary data, some therapeutic approaches are proposed aimed primarily at the bodily domains of pathology, and as a positive influence within a complex of closely interconnected systems on pathological processes in the brain. As pleiotropic holistic and universal methods therapy, approaches are considered aimed at modulating the metabolically and immune active brown adipose tissue, namely, through hermetic stressors and pharmacological agents.

АННОТАЦИЯ

Шизофрения является генетически, патогенетически и этиопатогенетически гетерогенным комплексом заболеваний, свидетельствующих о своем наличии помимо исключительно наблюдаемых в профиле психиатрии проявлений,рядом сопутствующих комордбидных телесных симптомов и неблагоприятным профилем здоровья в целом. Медицинские препараты, применямые на сегодняшний день в психиатрический практике оставляют незадействованными многие патогенетические звенья заболевания, которые могут стать предметом терапевтического вмешательства лишь при междисциплинарном подходе к лечению и поиску средств, способных охватить патологические процессы в холистическом подходе лечения организма как целого. В этой статье с перспективы последних крос-дицспилинарных данных предложены некоторые терапевтические подходы направленные в первую очередь на телесные домены патологии и как позитивное влияние внутри комплекса тесно взаимосвязанных систем на патологические нарушения в головном мозге. В качестве плеойотропных потенциальных холистических, и универсальных методов терапии рассмотрены подходы, направленные на модуляцию метаболически и имунно активной бурой адипоцитной ткани организма, а именно посредством герметических стрессоров и фармакологических агентов.

Keywords: schizophrenia, life expectancy, PPAR, BAIBA, endocrine system, brown adipose tissue, RMB-3, ULC-1, PGC-1, cold exposure.

Ключевые слова: шизофрения, психоимуноэдокринология, психоэндокринология, PPAR, криотерапия, гормональная система, холодный шок, метаболические нарушения, продолжительность жизни.

Введение:

Общеизвестны фактические данные укороченной продолжительность жизни людей страдающих шизофренией и ускоренный темп старения, приводящий к разнице в хронолигическом и биологическим возрасте с превалирующим последним[1,2,3] .Crespo-Facorro вместе с коллегами в систематическом обзоре 2020 года [4] продемонстрировали присутствие разнообразных отягощающих факторов у пациентов с шизофренией в сравнениии  со здоровой контрольной группой,которые включат в себя не только повышенную смерность, но и коморбидные психиатрические отягощения такие как наркотическая зависимость, депрессия, социальная дезинтеграция, слабое социальное функционирование и повышенные уровни безработицы[4]. Опубликованная в этом же журнале командой ученных во главе с Fulvio A Scorza статья под названием "Внезапная смерть при шизофрении: обратите особое внимание на развитие превентивнвных стратегий"[5] носит дополняющий характер к ранее упомянтой статье. Цитата "Несмотря на клиническую и эпидемиологическую релевантность исследования мы хотим добавить несколько воззрений о возможной внезапной смерти при шизофрении. В данной статье авторы обсуждают тривиально часто встречающийся и нечасто упоминаемый феномен внезапной неожиданой смерти при шизофрении, связанный с многообразными комобитными растройствами, авторы отмечают 300% риск повышенной преждевремнной смертности и рассматривают культурные стратегии направленные на институциональное социальное образование, беседы с родственниками больных и слаженную работу мультидисциплинарных врачей в тандеме с психиатрами. В большом Датском продолжительном 20ти летнем исследовании [6] групп пациентов с тяжелыми ментальными расстройствами (ТМР),включающими шизофрению и биполярное расстройство Line Hosbond [6] вместе с коллегами исследовали закономерности темпа смертности на выборке с 38,500 пациентами, диагностированных шизофренией в сравнении с общей эпидемиологической выборкой в 6,176,414 человека и обнаружили закономерное увеличение в темпе смертности для подгрупп с ТМР, где темп смертности ускорялся из года в год, что отражает очевидное присутствие компонента повышенной устареваемости в патогенезе данных растроств. В исследовании Line Hosbond и коллеги предполагают наличие лежащего в основе заболеваний шизофрении и биполярного растройствва фактора, оказывающего влияние на темп смерности. Помимо прочего ,шизофрения характеризуется высокими, преобладающими по встрачемости над прочими сопутсвующими физическими патологиями  метаболическими нарушениями и развитием диабета 2 типа,[7,8,9,] повышенным в несколько раз риском развития  метаболических заболеваний [10].Были неоднократно продемонстрированы множественные аномалии работы эндокринной системы при шизофрении.[11,12,13,14,15,17,17]

Ретроспективный анализ Rajiv Radhakrishnan “Тиреоидная дисфункция при тяжелых психических заболеваниях” [18] продемонстрировал наличие гипотериоза у 25.17% пациентов с шизофренией, более того 11 из 18 пациентов с антителами к ТПО развивают расстройство шизофренического спектра. Yuncheng Zhu вместе с коллегами [19] провели исследования функционального статуса гипоталамо-гипофизо-щитовидного и гипоталамо-гипофизо-надпочечникого механизма у госпитализированных людей с диагнозом шизофрения в Шанхае, которое включало 486 пациента и обнаружили пониженные уровни гормонов щитовидной железы Т3 и Т4 и пришли к заключению ассоциированости этих гормонов, и кортизола с АКТГ с симптомами шизофрении.

Еще в 19 веке комитет врачебного общества Лондона открыл связь между гипотериоидизмом и психозом, формируя запрос в области исследований для установления роли гипотериоидизма в психиатрических манифестациях.[27] В 1960 Burch популяризировал модель аутоимунной основы шизофрении, что так же согласуется и достоверной связью с системной красной волчанкой и диабетом первого типа [20,21,22]

Существуют также многочисленные свидетельства аномалий выработки фракций стероидных гормонов при шизофрении. В статье группы русских  ученых[23],опубликованной в научном журнале Нейропсихиатрических заболеваний и лечения, Анастасия Бойко вместе с коллегами обнаружили значительные снижения уровней DHEAs у пациентов с шизофренией в сравнении со здоровыми контрольными [23].Так же Noa Aharona Brzezinski - Sinai c коллегой [24] обнаружили значительно более низкие уровни тестостерона у мужчин с шизофренией, в то время как при дебюте заболевания у кохорт людей с первым эпизодом заболевания и не получавших лечения не было отмечено разницы в уровнях тестостерона. Akhonzadeh с коллегами [25] в работе "Кореляции между тестостероном, гонадотропинами, пролактином и серьезностью негативных симптомов у мужчин с шизофренией" определили корреляцию между выраженностью негативной симптоматики и уровнями тестостерона.Huber TJ с коллегами в работе  “Половые гормоны у мужчин с психозом” [26] выявили,что уровни гонадных гормонов у мужчин с шизофренией были значительно понижены,включая как тестостерон, так и эстроген. Исследования Johann Steiner вместе с коллегами “Имунная система,метаболизм глюкозы и взаимосвязь с шизофренией,дилема курицы и яйца’”[28] продемонстрировали в качестве превалирующего коморбидного заболевания наличие метаболического синдрома у больных шизофренией и исследования Т.М Laursen “Предположительная продолжительность жизни у людей с шизофренией и биполярным расстройством” [29] обозначили данный фактор как главенствующий среди причин укороченной продолжительности жизни при этой патологии.

Кратко подытоживая все выше сказанное ускоренный темп старения,преждевременая смерность, многочисленные метаболические и гормональные нарушения сопутствующие патологии  шизофрении являются равнозначным, если не превосходящим аспектом терапевтической цели медицинсих интервенций, направленных на устранение этих нарушений,и потенциально способных весьма значительно улучшить курс течения заболевания.Далее будут рассмотренны два различных подхода, объединенных по принципу своей активности действием на состав бурой адипоцитной ткани и путитативно задействующих точки патофизиологических процессов при шизофрении.

Модуляция состава композиции адипоцитной ткани герметическими стрессорами в качестве терапии шизофрении.

1.Значимость адипоцитной ткани в качестве потенциальной терапевтической мишени

Исследования показали что взрослые люди обладают бурым типом адипоцитной ткани, которая является метаболически активной[30]Особенно примечательна выявленная у людей корреляция между между процентом подкожного жира в организме и количеством бурой адипоцитной ткани (БАТ)[31].Адипоцитная ткань человека обладает значительным влиянием на гормональные и метаболические показатели организма, где можно разделить по типам секретируемых агентов белую и бурую адипоцитную ткань, как на негативно влияющую на заболевание для первого и позитивно для последнего.Белая адицпоцитная ткань выделяет множество  провоспалительных цитокинов и негативно сказывается на метаболическиом статусе и гормональной системе. В исследониях Moises и Antonio [32]  в своей книге ‘имунноспихиатрия” рассматривают адипоцитные секретируемые молекулы как важный фактор, приводящий к развитию психиатрических заболеваний и свидетельствующий о состоянии воспаления в организме.Так например 55% индивидов с повышенной массой тела развивают тяжелую депрессию [33].Ожирение определяется как состояние хронического воспаления ввиду повышенных про-воспалительных медиаторов IL-6,TNF-a и уровней CRP.[36].Адипоциты белой жировой ткани продуцируют все эти биомаркеры воспаления и могут производить  до 30% циркулирующего в организме IL-6.[34]

В крупной работе Alender O.Shpakov с коллегами “Регуляция гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси и производство тестостерона адипокинами” [35]приводят веские доказательства того, что масса и метаболический статус адипоцитной ткани,продуцирующей адипокины значительно влияет на активность гипоталамо-гипофизарно-гонадного пути и синтез тестостерона. Так же известно что один из наиболее метаболически активных ферментов, связанных с работой щитовидной железы  и обладающий важной функцией в производстве активного Т3 диодиназа 2 типа секретируется преимущественно бурой адипоцитной тканью[36] Пациенты с териотоксикозом обладают повышенными уровнями метаболизма глюкозы в бурой адипоцитной ткани (БАТ),окислением липидов, скоростью метаболизма и лучшей чувствительностью к инсулину,и эти изменения исчезают когда функция щитовидной железы налаживается [37,38] Присутсвие БАТ связано с благоприятным метаболическим профилем и так же БАТ обладает уникальными секретируемыми факторами, называемыми батокинами, которые обладают позитивными эндокринными и паракринными функциями. Например у животных и людей было обнаружено повышение батокина 12,13-dihydroxy-9z-octadecenoic acid(12,13-diHOMe) во время упражнений или воздействия холодом [39,40].У людей уровень этого батокина находится в обратной корреляции с жировой массой, уровнем инсулина натощак и концентрацией триглицицеридов [41]

В 2019 году Еврпейским обществом эндокринологии была выпущенна объемная работа, где рассматривался вопрос положения наличия белой адипоцитной ткани в патогенезе метаболических заболеваний,и таких их следствий как диабет второго типа и заболеваний сердечно-сосудистой системы.Авторы предложили модуляцию БАТ в качестве эффективной терапевтической cтратегии лечения метаболических нарушений и корректировки скорости метаболизма.В работе описанны многочисленные механизмы позитивного влияния активации БАТ холодом[42]

Прнимая во внимания выше приведенные свидетельства модуляция бурой адицпоцитной ткани предстает желаемым и разносторонне активным терапевтическим подходом,которой способен благоприятно воздейтсовать сразу на наборы этиопатогенетических звеньев,остающихся на данный момент вне поля терапевтического вмешательства в концепциях лечения ТМР.В зависимости от множества исходных вариативных маркеров здоровья, таких как продолжительность заболевания и тип его течения,показатель BMI, имунологический профиль пациента, индивидуальный гормональный профиль и многие другие могут применяться различные методы дифференцировки бурой адипоцитной ткани,опирающиеся на исходные парараметры для обсепечения наиболее эффективного результата.

2. Герметические стрессоры воздействия холодом для увеличения бурой адипоцитной ткани

Гормезис определяется как дозо-зависимый феномен,характеризируемый стимуляцией в низких дозах и игибированием в высоких.Герметические стрессоры понимаются как гиеркомпенсаторное явление в качестве реакции на умеренный средовой стрессор.Было продемонстрировано множество положительны влияний герметических стрессоров на продолжительность жизни и старение,включющих диету с дефицитом калорий и другие.[43] К числу герметических стрессоров так же относится воздейтсиве холодными температурами.Так в клиническом исследовании на здоровых людях,было показано что всего 20 секундного погружения в воду температурой 4.4 градуса цельсия достаточно для инициации благоприятных метаболических каскадов.[44] Было также показано что количество БАТ коррелирует с общим процентом подкожного жира и метаболическим статусом организма человека [31]Помимо достижения лучшего метаболического состояния организма за счет увеличения бурой жировой ткани,и всех позивтиных вытекающих влияний воздйествие холодом как таковое обладет оргомным спектром благоприятных дейтсвий,удачно стыкующихся с различными дисфункциями при шизофрении.Так например криотерапия улучшает митохондриональную функцию посредством активизации PGC1 альфа,и всех вытекающих молекулярных каскадов и повышением экспрессии белка UCP1,необходимого для дифференцировки митохондрий[47]. Воздействие холодом так же повышает эндогенные антиоксидантные ферменты,например в исследовании профессиональных лодочников,получающих криотерапию в течении 3 минут при температуре от -120 до -140 °C Anna Lubkowska с коллегами обнаружили повышение супероксид дисмутазы на 36% и глутатион пероксидазы на 68%.[46] К обнаруженным благоприятным действиям криотерапии так же относится повышение экспрессии защитного  белка RMB3,который может обладать нейропротективными свойствами и увеличивать синтез белка в нейронных денритах[47-54].Что касается других метаболических изменений,от воздействия холодом было выявлено улучшение уровней глюкозы и триглицеридов натощак,снижение показтелей ЛПНП [55],улучшение показателя глюкозного обмена в долгосрочной перспективе HB1Ac и общего холестерина [56],а так же снижение провоспалительных цитокинов опоcредованно увеличением уровня норэпинефрина [58]

3. Возможные противопоказания и вопрос безопасности воздействия холодом

Неконтролируемое воздйествие холодом и в отсутсnвии компентентного надзора представляет некоторые риски для здоровья,основной из которых связан с гипотермией или понижением температруы тела ниже отметки в 35°C [59]Симптомы гипотермии включают учащенное дыхание,озноб,бледную кожу и сонливость.[59]Другой риск влючает гипотремию,проявившуюся пост сессии криотерапии,когда холодная кровь от периферических тканей быстро распостраняется по телу и приводит к снижению температуры в глубинных участках организма[60].

4. Фармакологические подхоы в терапии шизофрении, задействующие модуляцию бурой адипоцитной ткани.

Среди множества известных на сегодняшний день фармакологических агентов,способных влиять на типовую композицию состава жировой ткани человека наиболее перспективным выглядит применение натурально присутсвующей в организме сигнальной молекулы  β-аминомаслянной кислоты или L-BAIBA[61].BAIBA является аминокислотой миокином,производимой во время упражнений в скелетной мускулатуре(“индуцированный упражнением мышечный фактор”) и формируемый во время разрушения тимина или валина.[61]В большом исследовании была установлена взаимосвязь между уровнем этой молекулы и риском неблагоприятных метаболических факторов[62].Исследователи отметили,что участники эксперимента,которые находились на программе тренировок обладали более высокими уровнями BAIBA,и натурально присутсвующие более высокие ее уровни связанны с меньшим уровнем глюкозы, триглицеридов и холестерина.[62]BAIBA действует на PPARa, конвертируя белый жир в бурый, увеличения бета-окисление и уменьшения образования белого жира. [61,63,64] Во время выполнения упражнений значительно увеличиваются концентрации BAIBA как в скелетной мускулатуре, так и в других тканях. BIABA осуществляет трансдукцию сигнала вызывающую специфично задействованный в создании бурой жировой ткани механизм экспресии PPAR альфа.[65]Среди известных метаболически позитивных влияний, производимых этой молекулой отмечаются повышение бета окисления в печени посредством  PPAR[63,65]В исследованиях на мышах с дефецитом лептина BIABA защищала от набора веса[66].Был отмечен кетогенез и повышение циркулирующего бета-гидроксибутирата, являющегося основным кетоновым телом,которое создается во время процесса бета окисления[67],улучшение переносимости глюкозы и инсулиночувствительности опосредованно механизмами AMPK и PPAR альфа [68,69]. Ввиду основного пути активности BAIBA с участием PPAR альфа,стоит заметить что вопрос модуляции PPAR в качестве терапевтической мишени при лечнии психиатрических заболеваний был рассмотрен в обзоре Michele Tufano и Graziano Pinna[70],где рассматривались различные лиганды к альфа изоформе этого транскриционного фактора и возможные позитивные действия, оказываемые ими на состояние работы мозга.В настоящий момент BAIBA продается в качестве спортивной добавки и не одобрена FDA для медицинского использования.

Учитывая долгосрочные позитивные изменения в композиционном составе адипоцитной ткани, создаваемые BAIBA и самостотельными позитивными действиями на эндокринную систему, метаболизм человека и демонстрацию высокого профиля безопасности в доклнических исследованиях, она представлется высоко потенциальным кандидатом для лечения коморбидных нарушений шизофрении.

Заключения

Это первая статья в которой предложены прагматические  подходы улучшения течения шизофрении.которые под строгим наблюдением компетентного врача и выработанными на понимании основополагающих механизмов заболевания протоколов могут быть доступными прямо сейчас,эффективными терапевтическими интервенциями, способными оказать значительный позитивный эффект на состояние организма в целом и улушчить важные патогенетические звенья заболевания,остающиеся за пределами терапии. Разработанные в дальнейшем протоколы лечения, охватывающие в холистической целостности все проявления заболевания открывают перспективы,в которых дискрус об полном излечении заболевания приобретает научную эмипирическую основу. Статья ограниченна сжатым и поверзностным обзором и ее цель не столько в демонстрации определенного способа медицинского вмешательства, сколько в демонсрации ореола поиска и создания предпосылок в новых путях мышления и вглядов, позволяющих большее количество новых возможностей терапии заболеваний шизофренического спектра.

Cписок литературы:

1. Accelerated aging in the brain, epigenetic aging in blood, and polygenic risk for schizophrenia Jalmar Teeuw 1, Anil P S Ori 2, Rachel M Brouwer 3, Sonja M C de Zwarte 3, Hugo G Schnack 3, Hilleke E Hulshoff Pol 3, Roel A Ophoff 4 PMID: 33882370  DOI: 10.1016/j.schres.2021.04.005
2. Global Epidemiology and Burden of Schizophrenia: Findings From the Global Burden of Disease Study 2016 Fiona J Charlson 1 2 3, Alize J Ferrari 1 2 3, Damian F Santomauro 1 2 3, Sandra Diminic 1  Emily Stockings 4, James G Scott 2 5 6, John J McGrath 2 7 8, Harvey A Whiteford 1 2 3 PMID: 29762765 PMCID: PMC6192504 DOI: 10.1093/schbul/sby058
3. Omega-3 consumption and sudden cardiac death in schizophrenia Fulvio A Scorza 1, Roberta M Cysneiros, Vera C Terra, Carla A Scorza, Esper A Cavalheiro, Miriam O Ribeiro, Wagner F Gattaz Affiliations expand PMID: 19628381  DOI: 10.1016/j.plefa.2009.06.008
4. The burden of disease in early schizophrenia – a systematic literature review Benedicto Crespo-Facorro,Pedro Such,Anna-Greta Nylander,Jessica Madera,Henrike K. Resemann,Emma Worthington, show all Pages 109-121 | Received 24 Mar 2020, Accepted 21 Oct 2020, Accepted author version posted online: 23 Oct 2020
5. Sudden death in schizophrenia: pay special attention and develop preventive strategies Re: Crespo-Facorro B, Such P, Nylander AG, et al. The burden of disease in early schizophrenia – a systematic literature review. Curr Med Res Opin. 2021;37(1):109–121
6. Mortality rate trends in patients diagnosed with schizophrenia or bipolar disorder: a nationwide study with 20 years of follow-up Line Hosbond Lomholt,1 Diana Vincens Andersen,1 Christina Sejrsgaard-Jacobsen,1 Cagla Margit Øzdemir,1 Claus Graff,2 Ole Schjerning,3 Svend Eggert Jensen,1,3 Sune Puggard Vogt Straszek,1,3 Rasmus W. Licht,1,3 Simon Grøntved,3 and René Ernst Nielsen1,3
7. Common mechanisms for type 2 diabetes and psychosis: Findings from a prospective birth cohort Author links open overlay panel Benjamin I.PerryabHannah J.JonescdTom G.RichardsoneStanZammitcdfNicholas J.WarehamgGlynLewishPeter B.JonesabGolam M.Khandake
8. .Mechanisms Underlying the Comorbidity of Schizophrenia and Type 2 Diabetes Mellitus  Yutaka Mizuki, Shinji Sakamoto, Yuko Okahisa, Yuji Yada, Nozomu Hashimoto, Manabu Takaki, Norihito Yamada International Journal of Neuropsychopharmacology, Volume 24, Issue 5, May 2021, Pages 367–382,
9. Guest P.C. (2019) Insulin Resistance in Schizophrenia. In: Guest P. (eds) Reviews on Biomarker Studies of Metabolic and Metabolism-Related Disorders. Advances in Experimental Medicine and Biology, vol 1134. Springer, Cham. https://doi.org/10.1007/978-3-030-12668-1_1
10. Evidence for genetic contribution to the increased risk of type 2 diabetes in schizophrenia Sophie Hackinger,  Bram Prins,  Vasiliki Mamakou, Eleni Zengini,
11. Shyness, hormones, and quality of life among adults with schizophrenia Zahra Khalesi 1, Michelle K Jetha 2, Kristie L Poole 1, Joel O Goldberg 3, Ryan J Van Lieshout 4, Louis A Schmidt 1
12. The HPA axis dysregulation in severe mental illness: Can we shift the blame to gut microbiota? Błażej Misiak 1, Igor Łoniewski 2, Wojciech Marlicz 3, Dorota Frydecka 4, Agata Szulc 5, Leszek Rudzki 6, Jerzy Samochowiec 7 Affiliations expand PMID: 32335265  DOI: 10.1016/j.pnpbp.2020.109951
13. Functional Status of Hypothalamic-Pituitary-Thyroid and Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Axes in Hospitalized Schizophrenics in Shanghai Yuncheng Zhu 1 2, Haifeng Ji 2, Lily Tao 3, Qing Cai 3, Fang Wang 4, Weidong Ji 2, Guohai Li 5, Yiru Fang 1 6 7 PMID: 32174848 PMCID: PMC7056840 DOI: 10.3389/fpsyt.2020.00065
14. The Relationship of Functional Status of Cortisol, Testosterone, and Parameters of Metabolic Syndrome in Male Schizophrenics Yi Han 1, Haifeng Ji 2, Li Liu 2, Yuncheng Zhu 2 3, Xixi Jiang 2 PMID: 33150186 PMCID: PMC7603557  DOI: 10.1155/2020/9124520
15. HPA axis in psychotic major depression and schizophrenia spectrum disorders: Cortisol, clinical symptomatology, and cognition Kirsten Cherian 1, Alan F Schatzberg 2, Jennifer Keller 3 PMID: 31307859 DOI: 10.1016/j.schres.2019.07.003
16. Hair Cortisol Is Associated With Social Support and Symptoms in Schizophrenia Fuzhong Yang 1, Xinyi Cao 1, Xiujia Sun 1, Hui Wen 1, Jianyin Qiu 1, Hua Xiao 2 PMID: 33192700  PMCID: PMC7541838 DOI: 10.3389/fpsyt.2020.572656
17. Cortisol response to stress in schizophrenia: Associations with oxytocin, social support and social functioning Cumhur Tas 1, Elliot C Brown 2, Gokcer Eskikurt 3, Sezen Irmak 4, Orkun Aydın 5, Aysen Esen-Danaci 5, Martin Brüne 6 PMID: 29960725  DOI: 10.1016/j.psychres.2018.05.011
18. Thyroid dysfunction in major psychiatric disorders in a hospital based sample Rajiv Radhakrishnan 1, Sam Calvin, Jyotin Kshitiz Singh, Binston Thomas, Krishnamachari Srinivasan PMID: 24521631 PMCID: PMC3978977
19. Carta MG, Loviselli A, Hardoy MC, Massa S, Cadeddu M, Sardu C, et al. The link between thyroid autoimmunity (antithyroid peroxidase autoantibodies) with anxiety and mood disorders in the community: a field of interest for public health in the future. BMC Psychiatry. 2004;4:25. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
20. Functional Status of Hypothalamic–Pituitary–Thyroid and Hypothalamic–Pituitary–Adrenal  Axes in Hospitalized Schizophrenics in ShanghaiYuncheng Zhu, 1 , 2 , † Haifeng Ji, 2 , † Lily Tao, 3 Qing Cai, 3 Fang Wang, 4 , * Weidong Ji, 2 Guohai Li, 5 and Yiru Fang 2020 Feb 27. doi: 10.3389/fpsyt.2020.00065 PMCID: PMC7056840 PMID: 32174848
21. Jeppesen, Rose, and Michael Eriksen Benros. “Autoimmune Diseases and Psychotic Disorders.” Frontiers in psychiatry vol. 10 131. 20 Mar. 2019, doi:10.3389/fpsyt.2019.00131
22. BURCH PR. SCHIZOPHRENIA: SOME NEW AETIOLOGICAL CONSIDERATIONS. Br J Psychiatry. 1964 Nov;110:818-24. doi: 10.1192/bjp.110.469.818. PMID: 14211698.
23. Boiko AS, Mednova IA, Kornetova EG, Bokhan NA, Semke AV, Loonen AJM, Ivanova SA. Cortisol and DHEAS Related to Metabolic Syndrome in Patients with Schizophrenia. Neuropsychiatr Dis Treat. 2020;16:1051-1058 https://doi.org/10.2147/NDT.S247161
24. Brzezinski-Sinai NA, Brzezinski A. Schizophrenia and Sex Hormones: What Is the Link? Front Psychiatry. 2020 Jul 15;11:693. doi: 10.3389/fpsyt.2020.00693. PMID: 32760302; PMCID: PMC7373790.
25. Bulut SD, Bulut S, Gundogmus AG, Aydemir C, Serum DHEA-S. Testosterone and Cortisol Levels in Female Patients With Schizophrenia. Endocr Metab Immune Disord Drug Targets (2018) 18(4):348–54. doi: 10.2174/1871530318666180212102128
26. Akhondzadeh S, Rezaei F, Larijani B, Nejatisafa AA, Kashani L, Abbasi SH. Correlation between testosterone, gonadotropins and prolactin and severity of negative symptoms in male patients with chronic schizophrenia. Schizophr Res (2006) 84(2–3):405–10. doi: 10.1016/j.schres.2006.02.008
27. Huber TJ, Tettenborn C, Leifke E, Emrich HM. Sex hormones in psychotic men. Psychoneuroendocrinology (2005) 30(1):111–4. doi: 10.1016/j.psyneuen.2004.05.010 PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Schola
28. Doyle L. Myxoedema: some early reports and contributions by British authors, 1873-1898. J R Soc Med. 1991 Feb;84(2):103-6. PMID: 1999807; PMCID: PMC1293099.
29. Immune system and glucose metabolism interaction in schizophrenia: a chicken-egg dilemma Johann Steiner 1, Hans-Gert Bernstein, Kolja Schiltz, Ulf J Müller, Sabine Westphal, Hemmo A Drexhage, Bernhard Bogerts Affiliations expand PMID: 23085507  DOI: 10.1016/j.pnpbp.2012.09.016
30. T. M. Laursen, Life expectancy among persons with schizophrenia or bipolar affective disorder, Schizophrenia Research, vol.131, issue.1-3, pp.101-104, 2011
31. Functional brown adipose tissue in healthy adults Kirsi A Virtanen 1, Martin E Lidell, Janne Orava, Mikael Heglind, Rickard Westergren, Tarja Niemi, Markku Taittonen, Jukka Laine, Nina-Johanna Savisto, Sven Enerbäck, Pirjo Nuutila PMID: 19357407  10.1056/NEJMoa0808949
32. Cold-activated brown adipose tissue in healthy men Wouter D van Marken Lichtenbelt 1, Joost W Vanhommerig, Nanda M Smulders, Jamie M A F L Drossaerts, Gerrit J Kemerink, Nicole D Bouvy, Patrick Schrauwen, G J Jaap Teule PMID: 19357405  DOI: 10.1056/NEJMoa0808718 Free article
33. Immunopsychiatry A Clinician's Introduction to the Immune Basis of Mental Disorders.https://www.intechopen.com/chapters/60839
34. Blasco BV, García-Jiménez J, Bodoano I, Gutiérrez-Rojas L. Obesity and Depression: Its Prevalence and Influence as a Prognostic Factor: A Systematic Review. Psychiatry Investig. 2020;17(8):715-724. doi:10.30773/pi.2020.0099e
35. Alexander O. Shpakov, Julian R. Ryzhov, Andrey A. Bakhtyukov, and Kira V. Derkach Submitted: December 18th 2017Reviewed: March 8th 2018Published: November 5th 2018 DOI: 10.5772/intechopen.76321
36. Роль дейодиназ 1-го и 2-го типа в метаболизме тиреоидных гормонов (обзор литературы)   Гульнора Мухамедовна Артыкбаева https://doi.org/10.14341/probl201662246-52
37. Lahesmaa M, Orava J, Schalin-Jantti C, Soinio M, Hannukainen JC, Noponen T, Kirjavainen A, Iida H, Kudomi N, Enerback S et al. Hyperthyroidism increases brown fat metabolism in humans. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2014 99 E28–E35. (https:// doi.org/10.1210/jc.2013-2312) 102
38. Skarulis MC, Celi FS, Mueller E, Zemskova M, Malek R, Hugendubler L, Cochran C, Solomon J, Chen C & Gorden P. Thyroid hormone-induced brown adipose tissue and amelioration of diabetes in a patient with extreme insulin resistance. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2010 95 256–262. (https://doi. org/10.1210/jc.2009-0543)
39. Lynes MD, Leiria LO, Lundh M, Bartelt A, Shamsi F, Huang TL, Takahashi H, Hirshman MF, Schlein C, Lee A et al. The cold-induced lipokine 12,13-diHOME promotes fatty acid transport into brown adipose tissue. Nature Medicine 2017 23 631–637. (https://doi. org/10.1038/nm.4297)
40. Stanford KI, Lynes MD, Takahashi H, Baer LA, Arts PJ, May FJ, Lehnig AC, Middelbeek RJW, Richard JJ, So K et al. 12,13-diHOME: an exercise-induced lipokine that increases skeletal muscle fatty acid uptake. Cell Metabolism 2018 27 1111.e3–1120.e3. (https://doi. org/10.1016/j.cmet.2018.03.020) 153
41. Vasan SK, Noordam R, Gowri MS, Neville MJ, Karpe F & Christodoulides C. The proposed systemic thermogenic metabolites succinate and 12,13-diHOME are inversely associated with adiposity and related metabolic traits: evidence from a large human crosssectional study. Diabetologia 2019 62 2079–2087. (https://doi. org/10.1007/s00125-019-4947-5)
42. McNeill, B. T., Suchacki, K. J., & Stimson, R. H. (2021). MECHANISMS IN ENDOCRINOLOGY: Human brown adipose tissue as a therapeutic target: warming up or cooling down?, European Journal of Endocrinology, 184(6), R243-R259. Retrieved Nov 8, 2021, from https://eje.bioscientifica.com/view/journals/eje/184/6/EJE-20-1439.xml
43. Kouda K, Iki M. Beneficial effects of mild stress (hormetic effects): dietary restriction and health. J Physiol Anthropol. 2010;29(4):127-32. doi: 10.2114/jpa2.29.127. PMID: 20686325.
44. J. Leppäluoto, T. Westerlund, P. Huttunen, J. Oksa, J. Smolander, B. Dugué & M. Mikkelsson (2008) Effects of long‐term whole‐body cold exposures on plasma concentrations of ACTH, beta‐endorphin, cortisol, catecholamines and cytokines in healthy females, Scandinavian Journal of Clinical and Laboratory Investigation, 68:2, 145-153, DOI: 10.1080/00365510701516350
45. Whole-Body Cryostimulation - Potential Beneficial Treatment for Improving Antioxidant Capacity in Healthy Men - Significance of the Number of Sessions Anna Lubkowska ,Barbara Dołęgowska,Zbigniew Szyguła Published: October 15, 2012 https://doi.org/10.1371/journal.pone.0046352
46. Lindquist, Jonathan A., and Peter R. Mertens. Cold shock proteins: from cellular mechanisms to pathophysiology and disease Cell Communication and Signaling 16, no. 1 (September 2018). https://doi.org/10.1186/s12964-018-0274-6.
47. Al-Astal, Heyam I. M., Maram Massad, Manaf AlMatar, and Harith Ekal. Cellular Functions of RNA-Binding Motif Protein 3 (RBM3): Clues in Hypothermia, Cancer Biology and Apoptosis Protein & Peptide Letters 23, no. 9 (August 2016): 828–35. https://doi.org/10.2174/0929866523666160628090340.
48. ^ Chip, Sophorn, Andrea Zelmer, Omolara O. Ogunshola, Ursula Felderhoff-Mueser, Cordula Nitsch, Christoph Bührer, and Sven Wellmann. The RNA-binding protein RBM3 is involved in hypothermia induced neuroprotection Neurobiology of Disease 43, no. 2 (August 2011): 388–96. https://doi.org/10.1016/j.nbd.2011.04.010.
49. Tong, Giang, Stefanie Endersfelder, Lisa-Maria Rosenthal, Sonja Wollersheim, Igor Maximilian Sauer, Christoph Bührer, Felix Berger, and Katharina Rose Luise Schmitt. Effects of moderate and deep hypothermia on RNA-binding proteins RBM3 and CIRP expressions in murine hippocampal brain slices Brain Research 1504 (April 2013): 74–84. https://doi.org/10.1016/j.brainres.2013.01.041.
50. Liao, Yi, Lingying Tong, Liling Tang, and Shiyong Wu. The role of cold-inducibleRNAbinding protein in cell stress response International Journal of Cancer 141, no. 11 (June 2017): 2164–73. https://doi.org/10.1002/ijc.30833.
51. Li, Shouchun, Zhiwen Zhang, Jinghui Xue, Aijun Liu, and Haitao Zhang. Cold-inducible RNA binding protein inhibits H2O2-induced apoptosis in rat cortical neurons Brain Research 1441 (March 2012): 47–52. https://doi.org/10.1016/j.brainres.2011.12.053.
52. Peretti, Diego, Amandine Bastide, Helois Radford, Nicholas Verity, Colin Molloy, Maria Guerra Martin, Julie A. Moreno, et al. RBM3 mediates structural plasticity and protective effects of cooling in neurodegeneration Nature 518, no. 7538 (January 2015): 236–39. https://doi.org/10.1038/nature14142.
53. Dugbartey, George J., Hjalmar R. Bouma, Arjen M. Strijkstra, Ate S. Boerema, and Robert H. Henning. Induction of a Torpor-Like State by 5’-AMP Does Not Depend on H2S Production PLOS ONE Edited by Jaap A. Joles. 10, no. 8 (August 2015): e0136113. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0136113.
54. Chondronikola, Maria, Elena Volpi, Elisabet Børsheim, Craig Porter, Manish K. Saraf, Palam Annamalai, Christina Yfanti, et al. Brown Adipose Tissue Activation Is Linked to Distinct Systemic Effects on Lipid Metabolism in Humans Cell Metabolism 23, no. 6 (June 2016): 1200–1206. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2016.04.029.
55. Matsushita, M, T Yoneshiro, S Aita, T Kameya, H Sugie, and M Saito. Impact of brown adipose tissue on body fatness and glucose metabolism in healthy humans International Journal of Obesity 38, no. 6 (November 2013): 812–17. https://doi.org/10.1038/ijo.2013.206.
56. Janský, L., D. Pospíšilová, S. Honzová, B. Uličný, P. Šrámek, V. Zeman, and J. Kamínková. Immune system of cold-exposed and cold-adapted humans European Journal of Applied Physiology and Occupational Physiology 72-72, no. 5-6 (March 1996): 445–50. https://doi.org/10.1007/bf00242274.
57. Šrámek, P., Šimečková, M., Janský, L. et al. Human physiological responses to immersion into water of different temperatures. Eur J Appl Physiol 81, 436–442 (2000). https://doi.org/10.1007/s004210050065n Schizophreni35
58. ^Romet, T. T. Mechanism of afterdrop after cold water immersion Journal of Applied Physiology 65, no. 4 (October 1988): 1535–38. https://doi.org/10.1152/jappl.1988.65.4.1535.
59. Hallam, M.-J., T. Cubison, B. Dheansa, and C. Imray. Managing frostbite BMJ 341, no. nov19 1 (November 2010): c5864–c5864. https://doi.org/10.1136/bmj.c5864.
60. Roberts, L et al. (n.d.). b-Aminoisobutyric Acid Induces Browning of White Fat and Hepatic b-Oxidation and Is Inversely Correlated with Cardiometabolic Risk Factors. Cell metab.; 2014 Vol. 10:425-448 (Volume publication date March 2014) First published online as a Review in Advance on December 2, 2013
61. Bostrom, P., et al. (2012). A PGC1-a-dependent myokine that drives brown-fat-like development of white fat and thermogenesis. Nature, 481: 463-482.
62. Wenz, T., Diaz, F., Spiegelman, B., & Moraes, C. (2008). Activation of the PPAR/PGC-1alpha pathway prevents a bioenergetic deficit and effectively improves a mitochondrial myopathy phenotype; Cell Meta, 8 (3):249-56
63. Lira, V., Benton, C., Yan, Z., Bonen, A (2010); PGC-1alpha regulation by exercise training and its influences on muscle function and insulin sensitivity; Am J Physiol Endocrinol Metab, 299 (2): 145-161
64. Kammoun, H; Come on Light My Fire; Cellular and Molecular Metabolism Laboratory, Baker IDI Heart and Diabetes Institute; 2014
65. Maisonneuve, C., Igoudjil, A., Begriche, K., Letteron, P., Guimont, M., Bastin, J., Laigneau, J., Pessayre, D., & Fromenty, B. (2004). Effects of zidovudine, stavudine and β-aminoisobutyric acid on lipid homeostasis in mice: possible role in human fat wasting; Antiviral Therapy, 9: 801-810.
66. Jung, Tae Woo, et al; “BAIBA attenuates insulin resistance and inflammation induced by palmitate or a high fat diet via an AMPK–PPARδ-dependent pathway in mice”; Diabetologia; September 2015, Volume 58, Issue 9, pp 2096–2105; https://link.springer.com/article/10.1007/s00125-015-3663-z
67. Shi, Chang-Xiang et al; “β-aminoisobutyric acid attenuates hepatic endoplasmic reticulum stress and glucose/lipid metabolic disturbance in mice with type 2 diabetes”; Scientific Reports; vol. 6 21924; 24 Feb. 2016; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4764829/
68. Tufano, Michele, and Graziano Pinna. “Is There a Future for PPARs in the Treatment of Neuropsychiatric Disorders?.” Molecules (Basel, Switzerland) vol. 25,5 1062. 27 Feb. 2020, doi:10.3390/molecules25051062