A CLINICAL CASE OF SEROPOSITIVE RHEUMATOID ARTHRITIS ASSOCIATED WITH A SINGLE NUCLEOTIDE POLYMORPHISM PADI4-RS2240340

A CLINICAL CASE OF SEROPOSITIVE RHEUMATOID ARTHRITIS ASSOCIATED WITH A SINGLE NUCLEOTIDE POLYMORPHISM PADI4-RS2240340

Argul Issilbayeva

Doctoral student, NJSC «Astana Medical University», Department of Internal Medicine with the course of gastroenterology, pulmonology, and endocrinology,

Kazakhstan, Nur-Sultan

Akbayan Amangeldina

Residency student, NJSC «Astana Medical University», Department of Internal Medicine with the course of gastroenterology, pulmonology, and endocrinology, Kazakhstan, Nur-Sultan

Assel Meiramova

PhD, NJSC «Astana Medical University», Department of Internal Medicine with the course of gastroenterology, pulmonology, and endocrinology,

Kazakhstan, Nur-Sultan

Lola  Uitkybayeva

Rheumatologist of the highest category, city polyclinic No. 9,

Kazakhstan, Nur-Sultan

Karlygash Karina

Assistant professor, NJSC «Astana Medical University», Department of Internal Medicine with the course of gastroenterology, pulmonology, and endocrinology, Kazakhstan, Nur-Sultan

Bayan  Ainabekova

M.D., Professor, NJSC «Astana Medical University», Head of the Department of Internal Medicine with the course of gastroenterology, pulmonology, and endocrinology,

 Kazakhstan, Nur-Sultan

КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ СЕРОПОЗИТИВНОГО РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА, АССОЦИИРОВАННОГО С ЕДИНИЧНЫМ НУКЛЕОТИДНЫМ ПОЛИМОРФИЗМОМ PADI4-RS2240340

Исильбаева Аргуль Асетовна

докторант, НАО Медицинский Университет Астана, кафедра внутренних болезней с курсами гастроэнтерологии, пульмонологии и эндокринологии,

Республика Казахстан, г. Нур-Султан

Амангельдина Акбаян Сериковна

резидент, НАО Медицинский Университет Астана, кафедра внутренних болезней с курсами гастроэнтерологии, пульмонологии и эндокринологии,

Республика Казахстан, г. Нур-Султан

Мейрамова Әсел Мерекеқызы

доктор PhD, НАО Медицинский Университет Астана, кафедра внутренних болезней с курсами гастроэнтерологии, пульмонологии и эндокринологии,

Республика Казахстан, г. Нур-Султан

Уйткыбаева Лола Бахытбековна

врач-ревматолог высшей категории, городская поликлиника №9,

Республика Казахстан, г. Нур-Султан

Карина Карлыгаш Кыдырмолдаевна

доц., НАО Медицинский Университет Астана, кафедра внутренних болезней с курсами гастроэетерологии, пульмонологии и эндокринологии,

Республика Казахстан, г. Нур-Султан

Айнабекова Баян Алькеновна

д-р мед. наук, проф., зав. кафедры внутренних болезней с курсами гастроэнтерологии, пульмонологии и эндокринологии, НАО Медицинский Университет Астана,

Республика Казахстан, г. Нур-Султан

Введение. Ревматоидный артрит (РА)- одно из распространенных аутоиммунных заболеваний с частотой 1% в мире [1], поражающее преимущественно лиц женского пола в детородном возрасте [2]. Данное заболевание характеризуется как суставными, так и внесуставными проявлениями. Этиология данного заболевания науке все еще не известно. Однако доказана роль взаимодействия эндогенных и экзогенных факторов в развитии РА. Среди экзогенных факторов курение является основным фактором, вызывающее по мнению многих авторов цитруллинизацию первично в легочной ткани, с последующей генерализацией патологического процесса и манифестацией заболевания [3–5]. Травмы, инфекции, в частности вирус Эпштейна-Барр, переохлаждение, стрессы, прием гормональных контрацептивов и др. экзогенные факторы, так же занимают определенную нишу в развитии РА, и могут либо самостоятельно либо совместно потенцировать развитие заболевания [6–8]. Генетическая предрасположенность к РА, а именно HLA и неHLA гены, является широко изученным эндогенным фактором на сегодняшний день благодаря исследованиям направленных на поиск полногеномных ассоциаций (GWAS) [9–13], в результате которых носительство неHLA гена PADI4 оказался наиболее распростсраненным среди Азиатской популяции [12,14,15]. Более того данный ген ассоциирвоан с более тяжелой формой РА, а именно  позитивного по ревматоидному фактору (РФ) и антителам к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП). Наличие РФ и АЦЦП, именуемое в науке как серопозитивный вариант РА, значительно отягощяет течение и прогноз РА, способствует быстрому развитию деформаций и инвалидизации, так же данная форма РА часто ассоциируется с развитием висцеральной патологии, в частности ревматоидных узелков и  синдрома Шегреня [16–18].

Далее нами представлен клинический случай серопозитивного РА пациента женского пола, ассоциированного с носительством гена PADI4.

Клинический случай.

Пациентка А. 1990 года рождения, обратилась к ревматологу в сентябре 2020 года с жалобами на ноющие боли в пальцах обеих кистей, в локтевых, коленных и голеностопных суставах. Припухлость пальцев обеих кистей. Утреннюю скованность в указанных суставах в течение полудня. Общую слабость. Периодическое повышение температуры до 37,8 С в течение 2-х недель.

Из анамнеза заболевания: пациентка считает себя больной с апреля месяца 2019 г., когда впервые появились жалобы на ноющ боли, отек, скованность в пальцах обеих кистей, данные жалобы беспокоили в течение 1 месяца, затем самостоятельно купировались. Связывает с перенесенной ангиной, со слов часто болеет ангиной, повторно боли в суставах появились в ноябре 2019 года, тогда присоединились боли в суставах пальцев ног, обратилась за медицинской помощью, было назначено лечение, названия медикаментов не помнит, было назначено обследование, но пациентка не пошла повторно на прием. В марте 2020 г., пациентка упала, слезая с автобуса, повредила правое колено, появилась боль и припухлость данного сустава. Обратилась в Научный Институт Травматологии и Ортопедии г. Нур-Султан, был проведен артроцентез, была эвакуирована жидкость с правого коленного сустава, была наложена гипсовая повязка на 2 недели. Все данные со слов пациентки, сопроводительной документации нет. Со слов пациентки в течение 6 месяцев после вышеуказанной травмы присоединились боли в коленных, локтевых, плечевых суставов, в области лопаток и шейных позвонков. Самостоятельно использовала мази НПВС и периодически принимала НПВС в таблетках, с непродолжительным положительным эффектом. В связи с усилением болей в вышеуказанных суставах вновь обратилась за медицинской помощью.

Из анамнеза жизни: пациентка росла и развивалась соответственно полу и возрасту. Туберкулез и контакт с туберкулезными больными, вирусные гепатиты, венерические заболевания отрицает. Корью, краснухой не болела. Ветрянкой переболела в 2016 г.. Эбштейн-Барр отрицает. Не состоит на Д- учете. Травмы: в 2018 г перелом правого голеностопа, в марте 2020 травма правого коленного сустава. Операций и гемотрансфузий не было. Псориаза нет. Хронический пиелонефрит в анамнезе.

Свой вес при рождении 3кг.

Образование: среднее-специальное.

Профессия: официантка в кафе

Жилищно-бытовые условия: в частном доме с печным отоплением.

Семейное положение: замужем, 1 ребенок.

Вредные привычки: курит- 1 пачка в 2 дня в течение 2 лет, индекс курильщика 1, прием алкоголя –отрицает, прием наркотиков отрицает.

Аллергоанамнез: отягощен, имеется аллергия на мед

Наследственность по РА: у родной тети по линии матери ревматоидный полиартрит.

Наследственность по другим заболеваниям: у бабушки по материнской линии СД 2 типа.

Mensis с 13 лет, беременностей 3, родов 1, выкидыш 1 , аборт 1

При объективном осмотре: Общее состояние относит удовлетворительное, Температура тела 36,8*. Рост 168 см. Вес 68 кг. ИМТ 25,3 кг/м2. Нормостенического телосложения. Сознание ясное. Речь внятная. Кожные покровы обычной окраски. Высыпаний нет. Видимые слизистые обычной окраски. Периферических отёков нет. Гипотрофия мышц отсутствует. Периферические лимфоузлы не увеличены. По системам органов дыхания, сердечно-сосудистой, пищеварительной и мочевыделительной патологических изменений не выявлено.

При осмотре костно-суставной системы: боль при пальпации, активных и пассивных движениях, и симметричная припухлость проксимальных межфаланговых суставов (2-4 пальцы правой кисти, 3-4 пальцы левой кисти), боль в локтевых суставов, припухлость левого локтевого сустава, умеренная ограничение движений в локтевых суставах. Симптом поперечного сжатия кистей положительный, стоп отрицательный. Сила сжатия кистей сохранена. Боль при пальпации и активных движениях в коленных суставах, припухлость правого коленного сустава. Боль при пальпации голеностопных суставов, припухлости нет. На голени правой ноги визуализируется и пальпируется округлое плотное образование диаметром 0,5 см, безболезненное при пальпации. Деформация 1-го плюснефалангового сустава прав ноги Halux Valgus. ЧБС 9, ЧПХ 7, оценка ВАШ- 7 баллов.

Пациентке было проведено анкетирование по опроснику оценки здоровья Health Assessment Questionnaire (HAQ), в результате получен балл 1,15-умеренное нарушение жизнедеятельности.

Результаты обследования:

Общий анализ крови: Гемоглобин – 114 г/л, Эритроциты – 4,02*10^12/л, Цветной показатель – 0,85, Гематокрит – 35,0 %, Средний объем эритроцита – 87,2 фл, Среднее содержание Hb в эритроците – 28,4 пг, Средняя концентрация Hb в эритроците – 325 г/л, Распределение эритроцитов по объему – 17,4 %, Тромбоциты – 307*10^9 /л, Тромбокрит – 0,237 %, Средний объем тромбоцита – 7,7 фл, Лейкоциты – 4,90*10^9 /л, Нейтрофилы – 57,9 %, Нейтрофилы (абс.кол-во) – 2,83*10^9 /л, Эозинофилы – 1,1 %, Эозинофилы (абс.кол-во) – 0,05*10^9 /л, Базофилы – 0,39 %, Базофилы (абс.кол-во) – 0,019*10^9 /л, Моноциты – 7,7 %, Моноциты (абс.кол-во) – 0,38*10^9 /л, Лимфоциты – 32,9 %, Лимфоциты (абс.кол-во) – 1,61*10^9 /л, СОЭ (по Панченкову) – 41 мм/час, СОЭ (по Вестергрену) – 46 мм/час

(снижение гемоглобина, снижение цветного показателя, снижение средней концентрации Hb в эритроците, повышение распределения эритроцитов по объему, ускорение СОЭ по Панченкову и Вестергену)

Биохимический анализ крови: Общий белок -77,10 г/л, Кретинин – 59,00 мкмоль/л, Глюкоза – 5,19 ммоль/л, АЛТ – 24,80 Ед/л, АСТ – 23,60 Ед/л, Ревматоидный фактор – 266,40 Ед/мл, С-реактивный белок – 17,6 мг/л, Холестерин – 4,37 ммоль/л, Антитела к циклическому цитрулиновому пептиду – 138,7 МЕ/мл

(Повышение РФ, АЦЦП и СРБ)

Общий анализ мочи: Цвет – соломенно-желтый, Прозрачность – прозрачная, Относительная плотность - 1.016, Реакция - 6.0, Белок - не обнаружено, Глюкоза - не обнаружено, Билирубин - не обнаружено, Уробилиноген - не обнаружено, Кетоны - не обнаружено, Нитриты - не обнаружено, Лейкоциты по полоске - не обнаружено, Эритроциты по полоске - не обнаружено

(Общий анализ мочи без особенностей)

(Микроскопическое исследование мочи без особенностей)

Диагностика аутоиммунных заболеваний: Антитела к компоненту SS – A (Ro) - >200.0 U/ml, Антитела к компоненту SS – B (La) – 35.40 U/ml

(Повышение антител к компоненту SS – A и SS – B)

Электрофорез белков (белковые фракции): Альбумин - 50,9 %, Альфа 1 - 4,1 %, Альфа 2 - 10,5 %, Бета 1 - 5,6 %, Бета 2 - 5,6 %, Гамма - 23,3 %

(Гипоальбуминемия, гипергаммаглобулинемия)

Рентгенография кистей: на рентгенограмме в прямой проекции обеих кистей с захватом лучезапястных суставов костно-суставная структура сохранена (Рисунок 1).

Рисунок 1. Рентгенография кистей

МРТ правого коленного сустава: МРТ-картина соответствует II стадии артрита правого коленного сустава (Рисунок 2).

Рисунок 2. Магнитно-резонансная томография правого коленного сустава

На основании вышеизложенных данных пациентке был выставлен диагноз на основании критерий ACR и EULAR 2010 года[19]:

Ревматоидный артрит. РФ-позитивный. Суставная форма. Ранняя стадия. Активность III (DAS28-6,08). Ревматоидные узелки. Р-стадия 0-I. АЦЦП позитивный. ФНС II.

Halux Valgus правой стопы.

Железодефицитная анемия, легкой степени тяжести.

Хронический пиелонефрит в стадии ремиссии. ХБП0.

Далее пациентке был осуществлен забор венозной крови натощак, вакутайнер с образцом крови хранился при -30°C. Выделение ДНК из образца крови проводилось согласно требованиям надлежащей лабораторной практики, с помощью Promega Wizard Genomic DNA Purification Kit, согласно протоколу производителя (Promega Corporation 2800 Woods Hollow Road Madison, WI 53711-5399 USA). Образец крови генотипировался на единичный нуклеотидный полиморфизм (SNP) PADI4-rs2240340 с помощью полимеразной цепной реакции в реальном времени (RT-PCR) c использованием технологии TaqMan в соответствии с инструкциями производителя (Applied Biosystems 7500, Foster City, CA). В результате RT-PCR был выявлен генотип C/T, что подтвердило носительство единичного нуклеотидного полиморфизма PADI4-rs2240340 у данной пациентки.

Данный клинический случай является наглядным примером классической манифестации РФ-позитивного АЦЦП-позитивного РА высокой активности у пациента женского пола казахской этнической принадлежности, детородного возраста, имеющей в анамнезе доказанный провоцирующий фактор как курение, а также наследственный фактор, более того заболевание у представленной пациентки ассоциировано с SNP PADI4-rs2240340.

Список литературы:

1. Cross M. et al. The global burden of rheumatoid arthritis: Estimates from the Global Burden of Disease 2010 study // Ann. Rheum. Dis. 2014. Vol. 73, № 7. P. 1316–1322.
2. Smolen J.S. et al. Rheumatoid arthritis // Nat. Publ. Gr. Macmillan Publishers Limited, 2018. Vol. 4. P. 1–23.
3. Sugiyama D. et al. Impact of smoking as a risk factor for developing rheumatoid arthritis : a meta-analysis of observational studies. 2010. P. 70–81.
4. Carlens C. et al. Smoking, use of moist snuff, and risk of chronic inflammatory diseases // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2010. Vol. 181, № 11. P. 1217–1222.
5. Alpizar-Rodriguez D. et al. The prevalence of anticitrullinated protein antibodies increases with age in healthy individuals at risk for rheumatoid arthritis // Clin. Rheumatol. 2017. Vol. 36, № 3. P. 677–682.
6. Salliot C., Nguyen Y. Environment and Lifestyle : Their Influence on the Risk of RA. P. 1–31.
7. Alamanos Y., Voulgari P. V., Drosos A.A. Incidence and Prevalence of Rheumatoid Arthritis, Based on the 1987 American College of Rheumatology Criteria: A Systematic Review // Semin. Arthritis Rheum. 2006. Vol. 36, № 3. P. 182–188.
8. Alpízar-rodríguez D., Finckh A. Environmental factors and hormones in the development of rheumatoid arthritis. Seminars in Immunopathology, 2017.
9. Aslam M.M. et al. Investigating the GWAS-Implicated Loci for Rheumatoid Arthritis in the Pakistani Population // Dis. Markers. 2020. Vol. 2020.
10. Ferreiro-Iglesias A. et al. Evaluation of 12 GWAS-drawn SNPs as biomarkers of rheumatoid arthritis response to TNF inhibitors. A potential SNP association with response to etanercept // PLoS One. 2019. Vol. 14, № 2. P. 1–14.
11. Prasad P. et al. Caucasian and Asian specific rheumatoid arthritis risk loci reveal limited replication and apparent allelic heterogeneity in north Indians // PLoS One. 2012. Vol. 7, № 2.
12. Kurkó J. et al. Genetics of rheumatoid arthritis - A comprehensive review // Clinical Reviews in Allergy and Immunology. 2013. Vol. 45, № 2. P. 170–179.
13. Stahl E.A. et al. Genome-wide association study meta-analysis identifies seven new rheumatoid arthritis risk loci // Nat. Genet. 2010. Vol. 42, № 6. P. 508–514.
14. Panati K. et al. Association of single nucleotide polymorphisms ( SNPs ) of PADI4 gene with rheumatoid arthritis ( RA ) in Indian population. 2012. P. 191–196.
15. Chen R. et al. The PADI4 gene does not contribute to genetic susceptibility to rheumatoid arthritis in Chinese Han population. 2011. P. 1631–1634.
16. Delft M.A.M. Van, Huizinga T.W.J. An overview of autoantibodies in rheumatoid arthritis // J. Autoimmun. Elsevier, 2019. № December. P. 102392.
17. Oka S. et al. Serum rheumatoid factor IgA , anti- citrullinated peptide antibodies with secretory components , and anti-carbamylated protein antibodies associate with interstitial lung disease in rheumatoid arthritis // BMC Musculoskelet. Disord. BioMed Central, 2022. P. 1–8.
18. Derksen V.F.A.M., Huizinga T.W.J., Woude D. Van Der. The role of autoantibodies in the pathophysiology of rheumatoid arthritis. Seminars in Immunopathology, 2017.
19. Radner H. et al. Performance of the 2010 ACR/EULAR classification criteria for rheumatoid arthritis: A systematic literature review // Ann. Rheum. Dis. 2014. Vol. 73, № 1. P. 114–123.