СОСТОЯНИЕ БИОЦЕНОЗА КИШЕЧНИКА У ДЕТЕЙ С ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПОЧЕК

СОСТОЯНИЕ БИОЦЕНОЗА КИШЕЧНИКА У ДЕТЕЙ С ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПОЧЕК

Садвакасова Саида Маргулановна

магистр медицины, старший преподаватель кафедры педиатрии с курсом ДИБ Казахстанско-Российского Медицинского Университета,

Республика Казахстан, г. Алматы

Есенгали Назерке Мухтаркызы

резидент кафедры педиатрии с курсом ДИБ Казахстанско-Российского Медицинского Университета,

Республика Казахстан, г. Алматы

Крыкбаева Аяна Рашитовна

резидент кафедры педиатрии с курсом ДИБ Казахстанско-Российского Медицинского Университета,

Республика Казахстан, г. Алматы

 Шарип Жулдыз Алимжановна

резидент кафедры педиатрии с курсом ДИБ Казахстанско-Российского Медицинского Университета,

Республика Казахстан, г. Алматы

 Абдикадырова Индира Аскаркызы

резидент кафедры педиатрии с курсом ДИБ Казахстанско-Российского Медицинского Университета,

Республика Казахстан, г. Алматы

 Айтжан Аида Ержанкызы

резидент кафедры педиатрии с курсом ДИБ Казахстанско-Российского Медицинского Университета,

Республика Казахстан, г. Алматы

 Алтынбаева Асел Айдоскызы

резидент кафедры педиатрии с курсом ДИБ Казахстанско-Российского Медицинского Университета,

Республика Казахстан, г. Алматы

 Кесикбаева Балзия Сеитханкызы

резидент кафедры педиатрии с курсом ДИБ Казахстанско-Российского Медицинского Университета,

Республика Казахстан, г. Алматы

Нургазиева Акмарал Буланкызы

резидент кафедры педиатрии с курсом ДИБ Казахстанско-Российского Медицинского Университета,

Республика Казахстан, г. Алматы

Шабан Магжан Канатулы

резидент кафедры педиатрии с курсом ДИБ Казахстанско-Российского Медицинского Университета,

Республика Казахстан, г. Алматы

АННОТАЦИЯ

В работе освещается вопрос о взаимосвязи хронической болезни почек и нарушений со стороны ЖКТ, в частности изменения биоценоза кишечника под воздействием эндотоксинов. Рассматривается возможность коррекции дисбактериоза с помощью пробиотических и пребиотических препаратов.

Ключевые слова: хроническая болезнь почек, гемодиализ, биоценоз кишечника, дисбактериоз, дисбиоз, пробиотики, пребиотики.

Болезни почек, учитывая чрезвычайную распространённость, являются одной из актуальных медико-социальных проблем для всего мира, потому как их значимость определяется большими экономическими потерями. Распространенность дисфункции почек в общей популяции достигает 5-11%, распространенность хронической болезни почек (ХБП) у детей составляет в среднем 1:100 000. Это связано с ростом заболеваемости, поздней диагностикой болезни почек, с резким ухудшением качества жизни, инвалидизации в детском возрасте, высокой смертностью, что приводит к необходимости применения дорогостоящих методов заместительной почечной терапии (ЗПТ) [1,2].

В настоящее время известно, что развитию ХБП у детей способствуют генетические, эндогенные, демографические (пол, возраст) и комплекс экзогенных факторов [3]. Недавние исследования определили дисбактериоз кишечника как новый фактор риска прогрессирования ХБП и его осложнений. Дисбактериоз (дисбиоз) усугубляет системное воспаление, играющее важную роль в прогрессировании ХБП и его осложнений, таких как сердечно-сосудистые заболевания. Внешние факторы, такие как ограничения в питании, прием лекарств и диализ, также способствуют развитию дисбактериоза. По данным литературы почти 90% населения в той или иной степени страдают дисбактериозом. Дисбактериоз кишечника считается вторичным проявлением или осложнением какого-либо заболевания [4,5].

В свою очередь, выраженные дисбиотические изменения ухудшают течение основного заболевания, результаты лечения и могут стать патогенетическим фактором функциональных и морфологических нарушений в организме человека [6,7]. Пациентов с нарушением микробиоценоза кишечника, без клинических проявлений, рассматривают как группу риска возникновения функциональных расстройств желудочно - кишечного тракта [4,5].

На ранних этапах формирования почечной недостаточности, в ответ на белковую нагрузку, отмечается уменьшение способности к росту скорости клубочковой фильтрации (СКФ), и на этом этапе течение почечной дисфункции бессимптомно. При дальнейшей потере функционирующих нефронов (до 30% от нормы) наблюдаются повышение концентрации мочевины, креатинина, нарушение баланса электролитов, анемия и т.д. Также при ХБП изменяется бактериальный состав кишечной микрофлоры, которая предотвращает попадание болезнетворных патогенов и поддерживает баланса микроэлементов. [6,7].

Согласно различным этапам учения о микробиоценозе кишечника было принято несколько определений «дисбактериоза». Необходимо помнить, что дисбиоз - понятие, включающее в себя наличие изменений со стороны бактериального пула микроорганизмов, вирусов, простейших, грибов [8,9].

Дисбиоз при ХБП с развитием тХПН связан с повышением и поступлением мочевины в толстый кишечник, что заканчивается ее гидролизом и выделением большого количества аммония, изменением рН среды в кишечнике и возникновением энтероколита. Изменение кишечной микрофлоры повышает степень уремии, развитие местных и системных воспалительных процессов, а также приводит к расстройствам питания пациента с тХПН [10,11].

Бактериальная нагрузка и конечные продукты метаболизма кишечной флоры являются одним из звеньев патогенеза ХПБ [12], а живые культуры пробиотиков обладают большим потенциалом при лечении хронических заболеваний [13]. У больных с почечной недостаточностью имеет место высокая метаболическая нагрузка на ЖКТ в итоге жизнедеятельности микробов, неправильного питания и воздействия окружающей среды, что приводит к нарушению в работе энтероцитарного барьера и увеличению содержания токсических соединений в организме хозяина. Предшественники уремических токсинов образуются в результате ферментации бактериями фенилаланина, тирозина и триптофана, что приводит к образованию пара-крезола (р-крезол), фенола, индола, которые обладают провоспалительным эффектом, т.е. стимулируют лейкоцитоз и дисфункцию эндотелия [14,15]. Получены сведения, что длительное течение дисбактериоза кишечника и воспалительных процессов в ЖКТ приводит к перенасыщению ткани почек уремическими токсинами, тяжелому течению ХБП и сокращению промежутка времени до наступления терминальной стадии почечной недостаточности [16,17].

Всю доступную для культивирования нормальную микрофлору условно подразделяют на облигатную анаэробную (70%; в основном бифидобактерии и бактероиды), факультативную (10%; в основном кишечные палочки, лактобациллы и энтерококки) и транзиторную (0,01%; преимущественно стафилококки, клостридии, протей, грибы) [18]. Отношение анаэробов к аэробам достаточно постоянно и составляет в среднем 10:1 независимо от исследуемой области, будь то кишечник или, например, кожа [19]. Это связано с особенностями строения слизистой оболочки. В норме поверхность энтероцитов покрыта гликопротеинами, которые являются главными компонентами толстого (около 0,5 мм) слоя слизи. Слизь предохраняет клетки от механического повреждения и облегчает движение пищи по пищеварительному тракту.

Разрушение слизи в норме сбалансировано ее непрерывным образованием и секрецией из бокаловидных клеток. В непосредственном контакте с апикальной мембраной колоноцитов находится совокупность микрофлоры толстой кишки, формируя тем самым в слизистом слое микроколонии. Структура, распределение и тесное морфофункциональное взаимодействие микрофлоры с пристеночными слоями апикальной мембраны толстой кишки создают целостный микробно-тканевой комплекс, состоящий из микрофлоры, неперемешивающегося водного слоя, слоя слизи и углеводной оболочки.

В микробиоценозе толстой кишки можно условно выделить две популяции бактерий: сахаролитические (бифидо- и лактобакте­рии, энтерококки), безусловно полезные для че­ловека и протеолитические (бактероиды, протей, клостридии, некоторые штаммы кишечной палоч­ки, ристеллы), которые при ХБП могут стать по­тенциально опасными. При нормальном соотношении вышеупомянутых бактерий это не ведет к каким-либо серьезным последствиям, од­нако при ХБП отмечается увеличение численности Escherichia spp., Enterobacter spp., Klebsiella spp., Proteus spp., Lachnospiraceae, Ruminococcaceae и снижение - Bifidobacterium spp., Lactobacillus spp., Bacteroidaceae, Prevotellaceae, в результате в толстой кишке существенно увеличивается концентрация ряда токсичных веществ [20].

Уреаза экспрессируется некоторыми семействами микробиоты и гидролизует мочевину в кишечнике с образованием аммиака (NH₃), который мгновенно расщепляется до гидроксида аммония (NH₄OH). Высокие количества аммиака и гидроксида аммония празрушают эпителиальный барьер кишечника, изменяют состав микробиоты и биохимическую среду просвета и приводят к локальному и системному воспалению [21]. Повреждение эпителиальных плотных соединений происходит посредством истощения белков: окклюдина, клаудина-1 [22,23].

При длительном приеме фосфор связывающих препаратов (соединения кальция, севеламер, лантан и продукты на основе железа) пациентами с терминальной стадией заболевания почек отмечаются изменения в просветной среде желудочно-кишечного тракта [24]. Пероральные препараты железа для лечения хронической анемии при ХБП могут неблагоприятно увеличивать выработку уремических токсинов [25]. Пациенты с ХБП часто подвергаются воздействию антибиотиков, которые нарушают микробиоту кишечника за счет изменения метаболической способности и распространения патогенов [26].

Во избежание перегрузки калием, пациентам с ХБП, часто советуют ограничить потребление фруктов, овощей и продуктов с высоким содержанием клетчатки, что приводит к дефициту неперевариваемых углеводов, являющихся необходимыми питательными веществами для кишечной сахаролитической микробиоты. В результате дефицита углеводных ресурсов, повышенный метаболизм белков и других азотсодержащих веществ в ЖКТ, приводит к образованию и накоплению токсичных конечных продуктов. Дисбаланс между сахаролитической (ферментативной) и протеолитической (гнилостной) микробиотой связан с неблагоприятными эффектами у пациентов с ХБП [27].

Wong J et al. обследовали три группы пациентов, включая пациентов, находящихся на гемодиализе, пациентов с ХБП, не получающих диализ, и здоровых людей контрольной группы [28], и обнаружили бактериальную ДНК в плазме у 27% пациентов, находящихся на гемодиализе, и у 20% пациентов в додиализной стадии. Большинство бактерий, обнаруженных в крови пациентов с тХПН, также были обнаружены в образцах их стула и не были обнаружены в растворах диализата [28]. Считается, что гемодиализ усугубляет вызванное ХБП повреждение кишечного эпителиального барьера [28,29], что частично объясняется ишемией кишечника из-за интрадиализа и постдиализной гипотензии, а также отеком кишечника из-за задержки жидкости при интрадиализе, что может усугубляться гипоальбуминемией [30]. А также системная антикоагуляция, уремическая дисфункция тромбоцитов и высокая частота ангиодисплазии ЖКТ у этих пациентов могут усугублять нарушение кишечного барьера [30].

Механизм взаимодействия кишечника и почек остается дискутабельным. Необходимо проведение большего количества клинических исследований для оценки и выработки единой терапевтической стратегии коррекции нарушений микробиоценоза кишечника у пациентов с тХПН.

В лечении тХПН ввиду более длительного сохранения остаточной функции почек применяется перитонеальный диализ (ПД). Так, больные, получающие ПД, гемодинамически более стабильны, не имеют больших колебаний АД; риск инфицирования вирусным гепатитом низок; нет необходимости в создании сосудистого доступа. У пациентов, получающих ПД одним из осложнений является перитонит, ключевую роль в развитии которого играют нарушения микробиоценоза. При тХПН кишечник замещает функцию почек, участвует в секреции мочевой кислоты, оксалатов. Изменения биохимических процессов желудочно-кишечного тракта увеличивают концентрацию мочевины во внутри- и внеклеточной жидкостях, что ведет к ее массивному притоку в ЖКТ, а также гидролизу мочевины, который способствует образованию большого количества аммония, что, в свою очередь, приводит к изменению пристеночного pH и вызывает уремический колит. Так, в 2012 г. в Китае Wang I. K. первым исследовал кишечную микрофлору с помощью ПЦР-диагностики в режиме реального времени и обнаружил низкий уровень Bifidobacterium species, B. catenulatum, B. longum, B. bifidum, Lactobacillus plantarum, L. рaracasei у пациентов, получающих ПД, по сравнению со здоровыми добровольцами [31]. В настоящее время в различных странах ведутся исследования по изучению влияния кишечного микробиоценоза на течение болезни почек и разработке методов ее коррекции с использованием про-, пре и синбиотиков для выработки терапевтической тактики ведения пациентов, получающих ПД.

Таким образом, нарушение микробиоты кишечника является значимым компонентом патофизиологии ХБП. Однако требуются дальнейшие исследования механизмов, участвующих в патогенезе дисбиоза микрофлоры кишечника и воспаления при ХБП, и долгосрочных эффектов противовоспалительной терапии у этой группы пациентов [32,33,34]. Заболевания почек, осложненные терминальной стадией хронической почечной недостаточности, вызывают в ЖКТ изменения кишечной микрофлоры, требующие от клиницистов принятия мер профилактики и лечения. Торможение процесса выработки уремических токсинов является одним из эффективных путей снижения их концентрации в крови больных на гемодиализе. Наибольшее значение среди методов коррекции дисбактериоза, по мнению большинства специалистов, имеет использование пробиотических и пребиотических препаратов. В этом отношении наиболее эффективны пробиотики, влияющие на организм больного, пребиотики, включающие в себя полисахариды, усиливающие рост полезных для организма кишечных бактерий, синбиотики – комбинация пребиотиков и пробиотиков, которые все вместе нормализуют внутрикишечную экологическую нишу и уменьшают концентрацию токсичных продуктов жизнедеятельности бактерий [33,34].

Список литературы:

1. Schaefer B, Wühl E. Educational paper: progression in chronic kidney disease and prevention strategies. || Eur J Pediatr. - 20l2. -№l7l(ll). - С. l579-l588.
2. Harambat J, van Stralen KJ, Kim JJ et al Epidemiology of chronic kidney disease in children || Pediatr.Nephrol. - 2012. - №27. - С. 363373.
3. Абдуллина, Г.А. Клиническая физиология почек у недоношенных: роль динамического наблюдения / Г.А. Абдуллина, А.И. Сафина, М.А. Даминова // Вестник современной клинической медицины. — 2014. — Т. 7, вып. 6. — С.9—13.
4. Бухарин О.В., Усвяцов Б.Я., Хлопко Ю.А. // Журнал микробиологии эпидемиологии и иммунобиологии. - Москва, 2009. -№4. - C. 4-8.
5. Материалы вебсайта http://www.disbak.ru
6. Duranton F., Cohen G., De Smet R., Rodriguez M., Jankowski J., Vanholder R., Argiles A. European Uremic Toxin Work Group. Normal and pathologic concentrations of uremic toxins. // J Am Soc Nephrol. 2012. Vol. 23.P. 1258-1270.
7. Vaziri N.D., Wong J., Pahl M., Piceno Y.M., Yuan J., DeSantis T.Z., Ni Z., Nguyen T.H., Andersen G.L. Chronic kidney disease alters intestinal microbial flora. // Kidney Int. 2013.Vol. 83. P. 308 - 315.
8. Гапон М.Н., Терновская Л. Н. Биохимические критерии степени дисбактериоза толстого кишечника: научное издание // Клиническая лабораторная диагностика. - Москва, 2011. - №2. - C. 18-20. -Библиогр.: 17 назв.
9. Arumugam M., Raes J., Pelletier E., Le Paslier D., Yamada T., Mende D.R., Fernandes G.R., Tap J., Bruls T., Batto J.M., Bertalan M., Borruel N., Casellas F., Fernandez L., Gautier L., Hansen T., Hattori M., Hayashi T., Kleerebezem M. et al. Enterotypes of the human gut microbio-me // Nature. 2011. Vol. 473. P.174-180.
10. Щербаков П.Л., Щербакова М.Ю. и др. Клиническая эффективность функцио-нального питания у больных с желудочно-кишечной патологией: научное издание // Терапевтический архив. - М., 2014. -Том 86 N8. - C. 62-69. - Библиогр.: 26 назв.
11. Zheng X., Zhao A., Xie G., Chi Y., Zhao L., Li H., Wang C., Bao Y., Jia W., Luther M., Su M., Nicholson J.K., Jia W. Melamine-induced renal toxicity is mediated by the gut microbiota. // Sc. Transl Med. 2013. Vol. 5, N 172. P 172ra22.
12. Щербаков П.Л., Щербакова М.Ю. и др. Клиническая эффективность функцио-нального питания у больных с желудочно-кишечной патологией: научное издание // Терапевтический архив. - М., 2014. -Том 86 N8. - C. 62-69. - Библиогр.: 26 назв.
13. Arumugam M., Raes J., Pelletier E., Le Paslier D., Yamada T., Mende D.R., Fernandes G.R., Tap J., Bruls T., Batto J.M., Bertalan M., Borruel N., Casellas F., Fernandez L., Gautier L., Hansen T., Hattori M., Hayashi T., Kleerebezem M. et al. Enterotypes of the human gut microbio-me // Nature. 2011. Vol. 473. P.174-180.
14. Яковенко А.А., Кучер А.Г., Асанина Ю.Ю., Бовкун И.В. и др. Значение "Потенциально уремических токсинов" в развитии недостаточности питания у гемодиализных больных: обзор // Нефрология. -Санкт-Петербург, 2008. - №3. - C. 13-17. - Библиогр.: 42 назв.
15. Vitetta L., Alford H. The pharmacobiotic potential of the gastrointestinal tract micro-biometabolome-probiotic connect: A brief commentary // Drug Dev Res. 2013.Vol. 74. P.353-359.
16. Яковенко А.А., Яковлев В.Д., Асанина Ю.Ю., Кучер А.Г. // Роль хронического воспаления в патогенезе "уремической недостаточности питания" у пациентов с терминальной почечной недостаточностью, получающих лечение хроническим гемодиализом - Нефрология -Санкт-Петербург, 2009. - №1. - C. 51-55. - Библиогр.: 41 назв.
17. Vitetta L., Gobe G. Uremia and chronic kidney disease: The role of the gut microflora and therapies with proand prebiotics. // Mol Nutr Food Res. 2013.Vol. 57.P. 824-832.
18. Ардатская МД, Минушкин ОН. Современные принципы диагностики и фармакологической коррекции. Гастроэнтерология, приложение к журналу Consilium Medicum 2006; 8 (2): 4-17 [Ardatskaya MD, Minushkin ON. Modern principles of diagnostics and pharmacological correction. Gastroenterology, an appendix to the journal Consilium Medicum 2006; 8 (2): 4-17].
19. Ардатская МД, Бельмер СВ, Добрица ВП и др. Дисбиоз (дисбактериоз) кишечника: современное состояние проблемы, комплексная диагностика и лечебная коррекция. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология 2015; 5(117): 13-50
20. Prokopienko AJ, Nolin TD. Microbiota-Derived Uremic Retention Solutes: Perpetrators of Altered Nonrenal Drug Clearance in Kidney Disease. Expert Rev Clin Pharmacol 2018; 11(1): 71-82. https://doi.org/10.1080/17512433.2018.1378095
21. Wong, J.; Piceno, Y.M.; Desantis, T.Z.; Pahl, M.; Andersen, G.L.; Vaziri, N.D. Expansion of urease- and uricase-containing, indole- and p-cresol-forming and contraction of short-chain fatty acid-producing intestinal microbiota in ESRD. Am. J. Nephrol. 2014, 39, 230–237. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed].
22. Vaziri, N.D.; Yuan, J.; Norris, K. Role of urea in intestinal barrier dysfunction and disruption of epithelial tight junction in chronic kidney disease. Am. J. Nephrol. 2013, 37, 1–6. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed].
23. Vaziri, N.D.; Goshtasbi, N.; Yuan, J.; Jellbauer, S.; Moradi, H.; Raffatellu, M.; Kalantar-Zadeh, K. Uremic plasma impairs barrier function and depletes the tight junction protein constituents of intestinal epithelium. Am. J. Nephrol. 2012, 36, 438–443. [Google Scholar] [CrossRef].
24. Kortman, G.A.M.; Reijnders, D.; Swinkels, D.W. Oral iron supplementation: Potential implications for the gut microbiome and metabolome in patients with CKD. Hemodial. Int. 2017, 21, S28–S36. [Google Scholar] [CrossRef]
25. Vangay, P.; Ward, T.; Gerber, J.S.; Knights, D. Antibiotics, pediatric dysbiosis, and disease. Cell Host Microbe 2015, 17, 553–564. [Google Scholar] [CrossRef]
26. Vaziri, N.D.; Liu, S.M.; Lau, W.L.; Khazaeli, M.; Nazertehrani, S.; Farzaneh, SH.; Kieffer, D.A.; Adams, S.H.; Martin, R.J. High amylose resistant starch diet ameliorates oxidative stress, inflammation, and progression of chronic kidney disease. PLoS ONE 2014, 9, e114881. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed].
27. Shi, K.; Wang, F.; Jiang, H.; Liu, H.; Wei, M.; Wang, Z.; Xie, L. Gut bacterial translocation may aggravate microinflammation in hemodialysis patients. Dig. Dis. Sci. 2014, 59, 2109–2117. [Google Scholar] [CrossRef]]
28. Wong, J.; Piceno, Y.M.; Desantis, T.Z.; Pahl, M.; Andersen, G.L.; Vaziri, N.D. Expansion of urease- and uricase-containing, indole- and p-cresol-forming and contraction of short-chain fatty acid-producing intestinal microbiota in ESRD. Am. J. Nephrol. 2014, 39, 230–237. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
29. Vaziri, N.D. CKD impairs barrier function and alters microbial flora of the intestine: A major link to inflammation and uremic toxicity. Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2012, 21, 587–592. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
30. Vaziri, N.D. Gut microbial translocation in the pathogenesis of systemic inflammation in patients with end-stage renal disease. Dig. Dis. Sci. 2014, 59, 2020–2022. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed].
31. БарилкоМ.С.1 , Алёхина Г. Г., Селиверстов П. В., Радченко В. Г. Влияние хронической болезни почек на состояние микробиоценоза кишечника. Материалы пленума Научного общества гастроэнтерологов России и межрегиональная научно-практическая конференция. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология 2016; 126 (2): 92–132
32. Dai L., Golembiewska E., Lindholm B., Stenvinkel P. End-Stage Renal Disease, Inflammation and Cardiovascular Outcomes // Contrib Nephrol. 2017; 191: 32–43. DOI: 10.1159/000479254.
33. Velasquez M. T., Centron P., Barrows I., Dwivedi R., Raj D. S. Gut Microbiota and Cardiovascular Uremic Toxicities // Toxins (Basel). 2018; 10 (7): 287. DOI: 10.3390/toxins10070287.
34. Thongprayoon C., Kaewput W., Hatch S. T., Bathini T., Sharma K., Wijarnpreecha K. et al. Effects of Probiotics on Inflammation and Uremic Toxins Among Patients on Dialysis: A Systematic Review and Meta-Analysis // Dig Dis Sci. 2019; 64 (2): 469–479. DOI: 10.1007/s10620-018-5243-9.