ЛЕВОСИМЕНДАН: КЛИНИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ, ПРАКТИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ И ПЕРСПЕКТИВЫ

ЛЕВОСИМЕНДАН: КЛИНИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ, ПРАКТИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ И ПЕРСПЕКТИВЫ

Мирсалиев Мирхошим Мирсаит угли

PhD докторант, Казахский национальный медицинский университет им. С.Д. Асфендиярова,

Казахстан, г. Алматы

Рахимов Канат Исабекович

врач анестезиолог реаниматолог городской клинической инфекционной больницы им. И.С. Жекеновой, Казахстан, г. Алматы

Ахметов Досымжан Махмутұлы

преподаватель по клиническим дисциплинам Казахстанско-Российского высшего медицинского колледжа, врач анестезиолог-реаниматолог,

Казахстан, г. Алматы

Оразали Бакберген Даулетулы

врач анестезиолог реаниматолог, ГКП на ПХВ Детская городская клиническая инфекционная больница,

Казахстан, г. Алматы

Усенов Айбол Арыстанбекулы

врач анестезиолог- реаниматолог, ГКП на ПХВ Енбекшиказахская районная больница №1,

Казахстан, г. Алматы

Актуальность: Левосимендан – это препарат, который относится к группе кардиотонических средств негликозидной природы, синтезированный компанией Orion Corporation и представленный для регистрации США в 1998 г. Однако после требования FDA о проведении дополнительных клинических испытаний в 1999 г. заявка была отозвана, и левосимендан вошел в клиническую практику в 2000 г. вначале в Швеции, а к настоящему времени препарат одобрен медицинскими административными органами 55 государств. В 2014 г. в США инициирована 3-я фаза клинических испытаний левосимендана. Левосимендан – вещество, обладающее как минимум тремя важными действиями на сердечно-сосудистую систему: инотропным, вазодилатирующим и кардиопротекторным. Первый реализуется через повышение чувствительности миофиламентов кардиомиоцита к ионам кальция. Левосимендан повышает аффинность тропонина С к ионам кальция и стабилизирует тропонин С-кальциевый комплекс. Это приводит к увеличению контрактильности миокарда и росту сократимости сердца без нарушения диастолического расслабления.

Цель: Целью настоящей работы является обзор клинических исследований, рассмотрение практического применения и дальнейших перспектив использования левосимендана. Cравнить результаты исследований из наиболее авторитетных изданий. Оценить перспективы применения.

Материалы и методы: метаанализ, объединенить результаты нескольких авторитетных исследований, провести статистические параллели.

Левосимендан – инодилататор, разработанный для внутривенного применения у пациентов, госпитализированных с острой декомпенсированной сердечной недостаточностью (ОДСН). Фармакологические действия левосимендана включают:

а) повышение сократимости сердца благодаря сенситизации тропонина С к кальцию.

б) вазодилатацию вследствие открытия калиевых каналов саркоплазматической мембраны в гладкомышечных клетках сосудов.

в) кардиопротекцию благодаря открытию митохондриальных калиевых каналов в кардиомиоцитах.

Результаты и обсуждения: Исследование  LIDO. Левосимендан сравнивали с добутамином в двойном слепом рандомизированном исследовании в параллельных группах у 203 пациентов с сердечной недостаточностью ишемической или неишемической этиологии со сниженным сердечным выбросом, которые нуждались в катетеризации правой половины сердца и внутривенном лечении инотропным препаратом.

Исследование RUSSLAN.

Безопасность левосимендана при левожелудочковой недостаточности как осложнении острого инфаркта миокарда изучали в плацебоконтролируемом двойном слепом рандомизированном исследовании RUSSLAN в параллельных группах у 504 пациентов, включенных в исследование в течение 5 дней после инфаркта миокарда.

Исследования REVIVE.

В исследованиях REVIVE I и REVIVE II оценивали влияние левосимендана на тяжесть симптомов сердечной недостаточности по комбинированной конечной точке, включавшей субъективную оценку пациентом тяжести симптомов (через 6 и 24 ч и 5 дней) и признаки ухудшения состояния (включая смерть пациента) в течение 5 дней после начала 24-часовой инфузии препарата.

Исследование SURVIVE

Двойное слепое рандомизированное исследование, включавшее 1327 пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью с систолической дисфункцией, в котором сравнивали влияние левосимендана и добутамина на смертность.

По данным исследования REVIVE, левосимендан значимо снижает АД в сравнении с плацебо. Согласно инструкции по медицинскому применению левосимендан следует применять с осторожностью у пациентов с низким исходным систолическим или диастолическим АД (САД, ДАД), а также при риске развития гипотензии.

В исследовании LIDO оценивали смертность в течение 31 дня как дополнительный показатель эффективности. За этот период умерло 8% пациентов в группе левосимендана и 17% пациентов в группе добутамина (p = 0,049). Период последующего наблюдения ретроспективно увеличили до 180 дней, за это время соответствующие показатели составили 26% в группе левосимендана и 38% в группе добутамина (p = 0,029)

Сокращение продолжительности стационарного лечения: способом оценки влияния лекарственного препарата на смертность и заболеваемость является определение числа дней, в течение которых пациент жив и не находится в стационаре, за период последующего наблюдения. При ретроспективном анализе за период 180 дней в исследовании LIDO число дней, когда пациент оставался жив и не пребывал в стационаре, было значимо больше в группе левосимендана, чем в группе добутамина (медиана 157 и 133 дня соответственно; p = 0,027). В исследовании REVIVE II средняя продолжительность первичной госпитализации в группе левосимендана была почти на 2 дня короче (7 дней), чем в группе плацебо (8,9 дня).

Метаанализ, проведенный G. Landoni et al. для оценки смертности при внутривенном применении левосимендана, включал 17 исследований в области кардиохирургии с участием 1233 пациентов. Левосимендан значимо снижал смертность у пациентов, перенесших кардиохирургические вмешательства (5,8% против 12,9% в контрольных группах; ОР 0,52; 95% ДИ 0,35–0,76).

Заключение: Применение левосимендана при острой сердечной недостаточности и кардиохирургии оправдано. Но на сегодняшний день нет достоверных данных о результатах применения левосимендана у пациентов с прогрессирующей ХСН. Кроме того, начато три схожих исследования: по изучению запланированной периодической внутривенной терапии левосименданом у амбулаторных пациентов с прогрессирующей ХСН (Lucioni C., D’Ambrosi A., Mazzi S., Pollesello P., Apajasalo M. Fedele F.)

Список литературы:

1. Poss J., Link A., Bohm M. Pharmacological treatment of acute heart failure: current treatment and new targets // Clin. Pharma- col. Ther. 2013. V. 94. P. 499–508.
2. Hasenfuss G., Teerlink J.R. Cardiac inotropes: current agents and future directions // Eur. Heart J. 2011. V. 32. P. 1838–1845.
3. Pollesello P., Papp Z., Nieminen M.S. Lessons from Lisbon on AHF drug treatment: is it really true that all-oldfailed-all-new-will-suc- ceed? // Int. J. Cardiol. 2013. V. 168. P. 4798–4799.
4. Haikala H., Kaivola J., Nissinen E. et al. Cardiac troponin C as a tar- get protein for a novel calcium sensitizing drug, levosimendan // J. Mol. Cell. Cardiol. 1995. V. 27. P. 1859–1866.
5. Haikala H., Linden I.B. Mechanisms of action of calciumsensitizing drugs // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1995. V. 26. P. 10–19.
6. Pollesello P., Ovaska M., Kaivola J. et al. Binding of a new Ca2+ sensitizer, levosimendan, to recombinant human cardiac tro- ponin C. A molecular modelling, fluorescence probe, and proton nuclear magnetic resonance study // J. Biol. Chem.1994. V. 269. P. 28584–28590.
7. Sorsa T., Pollesello P., Solaro R.J. The contractile apparatus as a target for drugs against heart failure: interaction of levosimendan, a calcium sensitiser, with cardiac troponin c // Mol. Cell. Biochem. 2004. V. 266. P. 87–107.
8. Haikala H., Pollesello P. Calcium sensitivity enhancers // Idrugs. 2000. V. 3. P. 1199–1205.
9. Yokoshiki H., Katsube Y., Sunagawa M., Sperelakis N. Levosimen- dan, a novel Ca2+ sensitizer, activates the glibenclamide-sensitive K+ channel in rat arterial myocytes // Eur. J. Pharmacol. 1997. V. 333. P. 249–259.
10. Pataricza J., Hohn J., Petri A. et al. Comparison of the vasorelax- ing effect of cromakalim and the new inodilator, levosimendan, in human isolated portal vein // J. Pharm. Pharmacol. 2000. V. 52. P. 213–217.
11. Kaheinen P., Pollesello P., Levijoki J., Haikala H. Levosimendan increases diastolic coronary flow in isolated guinea-pig heart by opening ATP-sensitive potassium channels // J. Cardiovasc. Phar- macol. 2001. V. 37. P. 367–374.
12. Erdei N., Papp Z., Pollesello P. et al. The levosimendan metabolite OR-1896 elicits vasodilation by activating the K(ATP) and BK(Ca) channels in rat isolated arterioles // Br. J. Pharmacol. 2006. V. 148. P. 696–702.
13. Maytin M., Colucci W.S. Cardioprotection: a new paradigm in the management of acute heart failure syndromes // Am. J. Cardiol. 2005. V. 96. P. 26–31.
14. Louhelainen M., Vahtola E., Kaheinen P. et al. Effects of levosi- mendan on cardiac remodeling and cardiomyocyte apoptosis in hypertensive Dahl/Rapp rats // Br. J. Pharmacol. 2007. V. 150. P. 851–861.
15. Pollesello P., Papp Z. The cardioprotective effects of levosimen- dan: preclinical and clinical evidence // J. Cardiovasc. Pharmacol. 2007. V. 50. P. 257–263.
16. du Toit E.F., Genis A., Opie L.H. et al. A role for the RISK pathway and K(ATP) channels in pre- and post-conditioning induced by levosimendan in the isolated guinea pig heart // Br. J. Pharmacol. 2008. V. 154. P. 41–50.
17. Follath F., Cleland J.G., Just H. et al. Efficacy and safety of intra- venous levosimendan compared with dobutamine in severe low- output heart failure (the LIDO study): a randomized double-blind trial // Lancet. 2002. V. 360. P. 196–202.
18. Slawsky M.T., Colucci W.S., Gottlieb S.S. et al. Acute hemo- dynamic and clinical effects of levosimendan in patients with se- vere heart failure. Study Investigators // Circulation. 2000. V. 102. P. 2222–2227.
19. Nieminen M.S., Akkila J., Hasenfuss G. et al. Hemodynamic and neurohumoral effects of continuous infusion of levosimendan in patients with congestive heart failure // J. Am. Coll. Cardiol. 2000. V. 36. P. 1903–1912.
20. Lilleberg J., Nieminen M.S., Akkila J. et al. Effects of a new calci- um sensitizer, levosimendan, on haemodynamics, coronary blood flow and myocardial substrate utilization early after coronary ar- tery bypass grafting // Eur. Heart J. 1998. V. 19. P. 660–668.
21. Ukkonen H., Saraste M., Akkila J. et al. Myocardial efficiency dur- ing levosimendan infusion in congestive heart failure // Clin. Phar- macol. Ther. 2000. V. 68. P. 522–531.
22. Packer M., Colucci W., Fisher L. et al. Effect of levosimendan on the short-term clinical course of patients with acutely decompen- sated heart failure // JACC Heart Fail. 2013. V. 1 P. 103–111.
23. Mebazaa A., Nieminen M.S., Packer M. et al. Levosimendan vs dobutamine for patients with acute decompensated heart failure: the SURVIVE Randomized Trial // JAMA. 2007. V. 297. P. 883–891.
24. Lilleberg J., Laine M., Palkama T. et al. Duration of the haemody- namic action of a 24-h infusion of levosimendan in patients with congestive heart failure // Eur. J. Heart Fail. 2007. V. 9. P. 75–82.
25. Kivikko M., Lehtonen L., Colucci W.S. Sustained hemodynamic effects of intravenous levosimendan // Circulation. 2003. V. 107. P. 81–86.
26. Mebazaa A., Nieminen M.S., Filippatos G.S. et al. Levosimen- dan vs. dobutamine: outcomes for acute heart failure patients on betablockers in SURVIVE // Eur. J. Heart Fail. 2009. V. 11. P. 304–311.
27. Sonntag S., Sundberg S., Lehtonen L.A., Kleber F.X. The calcium sensitizer levosimendan improves the function of stunned myo- cardium after percutaneous transluminal coronary angioplasty in acute myocardial ischemia // J. Am. Coll. Cardiol. 2004. V. 43. P. 2177–2182.
28. Givertz M.M., Andreou C., Conrad C.H., Colucci W.S. Direct myo- cardial effects of levosimendan in humans with left ventricular dys- function: alteration of force-frequency and relaxation-frequency relationships // Circulation. 2007. V. 115. P. 1218–1224.
29. Papp Z., Edes I., Fruhwald S. et al. Levosimendan: molecular mechanisms and clinical implications: consensus of experts on the mechanisms of action of levosimendan // Int. J. Cardiol. 2012. V. 159. P. 82–87.