COVID-19 И РЕВМАТИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

COVID-19 И РЕВМАТИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Ишигов Руслан Турсунович

магистрант, Товарищество с ограниченной ответственностью «Международный институт общественного здравоохранения»,

Казахстан, г. Нур-Султан

Хабиева Тамара Хамитовна

канд. мед. наук, доц., Товарищество с ограниченной ответственностью «Международный институт общественного здравоохранения»,

Казахстан, г. Нур-Султан

Байдильдина Ботагоз Назымбековна

докторант, Некоммерческое акционерное общество «Медицинский Университет Караганды»,

Казахстан, г. Караганда

COVID-19 AND RHEUMATIC DISEASES

Ishigov Ruslan Tursunovich

Master's student, Limited Liability Partnership "International Institute of Public Health",

Kazakhstan, Nur-Sultan

Khabiyeva Tamara Khamitovna

Candidate of Medical Sciences, Limited Liability Partnership "International Institute of Public Health",

Kazakhstan, Nur-Sultan

Baidildina Botagoz Nazymbekovna

doctoral student,  Non-profit Joint Stock Company "Medical University of Karaganda",

Kazakhstan, Karaganda

АННОТАЦИЯ

В статье представлены современные международные научные данные по ревматологической заболеваемости во время пандемии COVID-19. Рассмотрены основные патогенетические механизым, факторы риска, предикторы тяжелого течения и летальности.

Авторами статьи был проведён обширный обзор в базах данных ELibrary, MEDLINE, Cochrane, Web of Sciences и SCOPUS с 1.01.2020 до 1.03.2022. Поиск осуществлялся по следующим ключевым словам - «ревматическое заболевание», «ревматизм», «артрит», «волчанка», «васкулит», «аутоиммунное заболевания») и («COVID-19», или «коронавирусная болезнь 2019», или «SARSCoV-2»).

ABSTRACT

 A review was conducted in the ELibrary, MEDLINE, Cochrane, Web of Sciences and SCOPUS databases from 1/1/2020 to 03/1/2022. The search was carried out on the following keywords - "rheumatic disease" or "rheumatism" or "arthritis" or "lupus" or "vasculitis" or "gout" or "immune-mediated diseases") and (“COVID-19”, or “coronavirus disease 2019”, or “SARSCoV-2”). The article presents international data on rheumatological morbidity during the COVID-19 pandemic. The main pathogenetic aspects, risk factors, predictors of severe course and lethality are considered. The issues of rehabilitation after suffering COVID-19 in patients with rheumatological pathology are also covered.

Ключевые слова: «ревматическое заболевание», «ревматизм», «артрит», «COVID-19», «коронавирусная болезнь - 2019».

Keywords: "rheumatic disease" or "rheumatism" or "arthritis" and «COVID-19» or «coronavirus disease 2019».

Появление нового коронавируса, известного как тяжелый острый респираторный синдром-коронавирус-2 (SARS-CoV-2), стало глобальной проблемой для медицинского сообщества во всем мире [1]. Первый случай этого заболевания, известного как коронавирусная инфекция 2019 (COVID-2019), произошел 8 декабря 2019 года в китайском городе Хубэй. С тех пор инфекция распространилась по всему миру, с 490 млн. подтвержденными случаями заболевания и 6,1 млн смертельными исходами (статистика Всемирной организации здравоохранения по состоянию на 01 марта 2022 г.) [2]. За  это время, прошедшее от начала пандемии, проведено большое количество число клинических и экспериментальных исследований, акцентирующих внимание к ревматологическим аспектам COVID-19, что во многом поспособствовало совершенствованию подходов к лечению и ведению пациентов. Частота летальных случаев у пациентов с тяжелым COVID-19 доходит до 20–30%, а у пациентов, которые были на искусственной вентиляция легких (ИВЛ) в пределах 50 до 80–90%. [3]

Патогенетические аспекты. В основе патогенеза COVID-19 лежит вирус-опосредованная «асинхронизация» врожденного и приобретенного иммунитетов, вследствие воникающее гиперпродукция широкого спектра провоспалительных, антивоспалительных и иммунорегуляторных цитокинов, маркеров воспаления и антител к SARS-CoV-2 и органоспецифических аутоантител. [4] Кульминацией «дисрегуляции» иммунной системы при COVID-19 является так называемый синдром «цитокинового шторма», получивший в рамках КВИ название «COVID-19- ассоциированный гипервоспалительный синдром». Возникновение этой тяжелой «тромбовоспалительной» патологии стало основанием для «репозиционирования» и применения по незарегистрированным показаниям широкого спектра противовоспалительных лекарств, которые многие годы специально использовались для лечения иммуновоспалительных ревматических заболеваний (ИВРЗ). Инфекция COVID-19 сопровождается возникновением системных клинических и лабораторных нарушений, некоторые из которых характерны для ревматических заболеваний (РЗ) и других аутоиммунных болезней. К ним относятся лихорадка, фибромиалгия, хроническая усталость, артралгии, артрит, миалгии, миопатия, аутоиммунные цитопении, васкулопатия, поражение центральной и периферической нервной системы, кожи, экзокринных желез, патология легких, а аутоиммунный процесс представлен гиперпродукцией антифосфолипидных и антиядерных аутоантител. [5] К настоящему времени имеются данные о возникновении у пациентов, перенесших COVID-19, разнообразных долго сохраняющихся клинических симптомов, инструментальных, лабораторных и иммунологических нарушений, для характеристики которых используются различные дефиниции, включая «длительный» СOVID-19 и постковидный синдром. У пациентов с ревматическими заболеваниями пожилой возраст, неконтролируемое воспаление и иммуносупрессия, тяжелое повреждение внутренних органов, коморбидная патология, генетические и другие факторы приводят к увеличению восприимчивости к инфекции, возрастанию риска тяжелого течения COVID-19, снижению эффективности лечения. [6] Кроме того SARS-CoV-2 потенциально способна вызвать обострение иммуновоспалительного процесса или развитие аутоиммунной патологии «de novo». Цитокиновый шторм при COVID-19 вызывает усиленный иммунный ответ у заражённых пациентов и различные воспалительные цитокины, такие как интерлейкин (ИЛ)-1β, ИЛ-6, ИЛ-8, интерферон (ИФН)-γ, и хемокины, такие как гранулоцитарная колония. Стимулирующий фактор (G-CSF), индуцированный гамма-интерфероном белок 10 (IP-10), хемоаттрактантный белок моноцитов-1 (MCP-1) и макрофагальный воспалительный белок 1α (MIP-1α) были повышены у пациентов с тяжелой формой COVID-19. [7] Метаанализ продемонстрировал почти в 3 раза более повышенные уровни IL-6 в плазме у пациентов с тяжелой формой COVID-19 по сравнению с пациентами с неосложненным заболеванием. Вследствие цитокиновый шторм вызывает повреждение тканей и приводят к полиорганной недостаточности. Лабораторные маркеры воспаления, такие как С-реактивный белок, прокальцитонин, D-димер и ферритин, были повышены у пациентов с COVID-19 и связаны с худшим прогнозом. [8] Аутоиммунные заболевания и инфекции часто тесно переплетаются. Пациенты с аутоиммунными заболеваниями более восприимчивы к инфекциям либо из-за активного аутоиммунного заболевания, либо из-за лекарств, используемых для их лечения. Учитывая, что инфекции являются триггерами аутоиммунитета в окружающей среде, при COVID-19 также можно ожидать аутоиммунного ответа. Некоторые исследования показали появление аутоантител и возможное развитие аутоиммунных заболеваний после заражения SARS-CoV-2, но текущие данные свидетельствуют о том, что уровни аутоантител после заражения SARS-CoV-2 сравнимы с таковыми при некоторых других известных инфекциях и что аутоантитела могут быть только временными.[9] Риск заражения SARS-CoV-2 у пациентов с системным аутоиммунным ревматическим заболеванием несколько выше по сравнению с общей популяцией, а течение заболевания COVID-19, по-видимому, не сильно отличается, однако специфические методы лечения, такие как глюкокортикоиды и анти-ФНО могут модулировать риск госпитализации/смерти. Многие препараты, используемые для лечения системных заболеваний, прямо или косвенно воздействуют на цитокины, участвующие в синдроме высвобождения цитокинов, поэтому было высказано предположение, что они также могут быть эффективны при COVID-19. [10] Инфекции могут действовать как экологический триггер аутоиммунных заболеваний, особенно у генетически предрасположенных людей. [11] Наконец, общим моментом между инфекциями и аутоиммунными заболеваниями является повышенная восприимчивость пациентов с ИВРЗ к инфекции, а также потенциальное изменение течения инфекции из-за иммуномодулирующего лечения. Аутоиммунные заболевания являются результатом аберрантного распознавания собственных антигенов иммунной системой. Хотя точная этиология аутоиммунных заболеваний остается неизвестной, существуют различные факторы, которые способствуют возникновению аутоиммунных заболеваний, включая генетическую предрасположенность и нарушение регуляции иммунной системы, а также факторы окружающей среды, такие как инфекции.[12] Три основных механизма объясняют развитие аутоиммунитета: молекулярная мимикрия, распространение эпитопов и активация соседних антигенно-неспецифических иммунных клеток, т. е. свидетельская активация. Воспалительная среда повреждает ткань до такой степени, что неспецифические антигены подвергаются воздействию, в то время как такая среда способствует активации иммунных клеток. Кроме того, ряд протеаз, действующих в воспалительной среде, могут процессировать собственные белки, обнажая в норме невидимые. Общие патогенетические механизмы и клинические аспекты гипервоспалительных заболеваний и COVID-19 могут свидетельствовать о том, что SARS-CoV-2 является пусковым фактором для развития быстрой аутоиммунной и/или аутовоспалительной дисрегуляции, приводящей к тяжелой интерстициальной пневмонии у восприимчивых людей. Это говорит о том, что SARS-CoV-2 может вызывать аутоиммунитет, или COVID-19 может быть более тяжелым у пациентов, у которых уже есть аутоиммунный ответ, поскольку у нас нет точного понимания того, когда впервые появились эти аутоантитела. Инфекции могут вызывать аутоиммунные заболевания даже после длительного латентного периода, и, безусловно, было бы уместно выяснить, подвергаются ли выздоровевшие пациенты с COVID-19 большему риску развития этих заболеваний, что указывает на то, что иммунная дисрегуляция может быть вызвана даже после того, как инфекция разрешилась [13].

Ряд исследований выявили антифосфолипидные антитела (аФЛ) у пациентов с COVID-19 и предположили возможность индуцированного вирусом SARS-CoV-2 антифосфолипидного синдрома (АФС). АФС представляет собой синдром, клинически характеризующийся артериальными, венозными или микрососудистыми тромботическими явлениями и/или осложнениями беременности, в то время как серологически он определяется персистирующим присутствием аФЛ. Коагулопатия и тромботические явления, включая тромбоз глубоких вен, легочную эмболию и инсульт, являются тяжелыми проявлениями у пациентов с COVID-19 в критическом состоянии. Повышенный уровень D-димера представляет собой наиболее значительную аномалию параметров свертывания крови у пациентов с тяжелым течением COVID-19, и прогрессивно увеличивающиеся значения могут использоваться в качестве прогностического параметра, указывающего на худший исход. Подобно тяжелым коагулопатиям, связанным с COVID-19, у пациентов с подтипом АФС могут развиваться тромбозы в нескольких органах в течение очень короткого периода времени. Особенно это выражено при редком состоянии, называемом катастрофическим АФС, связанном с высокой смертностью. У пациентов с COVID-19 двойная или тройная положительная реакция на аФЛ была редкостью, а положительная реакция на аФЛ была временной [14]. Таким образом, скрининг пациентов с COVID-19 на АФЛ для оценки возможности развития фатальных тромботических осложнений, таких как КАФС, в настоящее время не подтверждается доказательствами. Хотя было рекомендовано стандартное лечение НМГ, пациенты с COVID-19 с наличием или без наличия аФЛ по-прежнему страдают от тромботических осложнений. Таким образом, с учетом риска кровотечения могут быть полезны различные режимы тромбофилактики. [15]

Первые публикации о COVID-19 были сосредоточены на взрослых, поскольку инфекция SARS-CoV-2 у детей протекает в основном в легкой форме. Однако в конце апреля 2020 г. как в Северной Америке, так и в Европе появились описания возможной связи между предшествующим COVID-19 и возникновением мультисистемного воспалительного синдрома у детей (МВСд). Интенсивное системное воспаление, связанное с МВСд, часто требует интенсивного лечения, а также может привести к недостаточности одной или нескольких систем органов. Первое определение случая было предложено Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) в середине мая 2020 г. Считается, что МВСд вызван неправильной реакцией иммунной системы на определенный триггер, который может включать также новый коронавирус. МВСд в сочетании с SARS-CoV-2 проявляется лихорадкой, желудочно-кишечными, сердечно-сосудистыми, слизисто-кожными проявлениями и повышенным выбросом цитокинов и маркеров воспаления. Синдром похож на болезнь Кавасаки (БК), которая, как считается, возникает в результате чрезмерного иммунного ответа на инфекцию у детей с генетической предрасположенностью. Реакция гиперчувствительности или нарушение иммунного ответа, вероятно, спровоцированные инфекцией, вызывают активацию воспалительного процесса и приводят к системному воспалению и васкулиту. БК — острое системное заболевание, связанное с воспалением артерий среднего калибра, особенно коронарных артерий. Осложнениями БК являются дилатация коронарных артерий и аневризмы. Клиницисты всего мира заметили несколько сходств между МВСд и БК. Оба заболевания поражают сосуды среднего калибра и проявляются стойко высокой лихорадкой, болями в животе, диареей, кожной сыпью и быстрым ухудшением клинического состояния. Однако основное отличие заключается в том, что МВСд чаще всего поражает детей старше пяти лет. Кроме того, при МВСд наблюдалось больше проблем с желудочно-кишечным трактом и более серьезные сердечно-сосудистые симптомы, а также значительно более высокие маркеры воспаления. Ретроспективный анализ временных рядов, проведенный в Париже, французском эпицентре вспышки COVID-19, оценил заболеваемость БК за последние 15 лет и подтвердил значительное увеличение заболеваемости БК во время эпидемии COVID-19. Основными лабораторными показателями были лимфопения (33%), повышение D-димера (52%) и С-реактивного белка (40%). [16]

Использование таких препаратов, как тоцилизумаб, метотрексат, гидроксихлорохин, тофацитиниб, сульфасалазин, на клеточных культурах пациентов, моделях заболеваний мышей и биоптатах тканей пациентов с ревматоидным артритом показало, что эти препараты ингибируют секрецию цитокинов, значительно повышенную при COVID-19. Глюкокортикоиды ингибируют воспаление и оказывают иммунодепрессивное действие, воздействуя непосредственно на экспрессию воспалительных цитокинов, одновременно снижая пролиферацию и дифференцировку лимфоцитов и макрофагов и, таким образом, могут повышать восприимчивость к COVID-19. [17] Неясно, относятся ли люди с ревматическими заболеваниями к уязвимой группе населения с более высоким риском заражения SARS-CoV-2 и имеют ли они более плохие результаты. В целом у этой популяции исходы схожи или лишь немного хуже, чем у пациентов без ревматического заболевания. Тем не менее, ранее не рассматривались важные искажающие факторы, связанные с заболеванием, такие как активность заболевания или лечение. Продолжение иммуномодулирующей или иммуносупрессивной терапии необходимо для контроля активности ревматического заболевания, предотвращения прогрессирования заболевания и предотвращения повреждения суставов или органов, связанного с устойчивым воспалением. [18]

В этом контексте растущей чрезвычайной ситуации в области здравоохранения абсолютно необходимо выяснить взаимосвязь между COVID-19 и популяцией ослабленных пациентов, страдающих иммуно-ревматологическими заболеваниями. С одной стороны, быстрое и неконтролируемое распространение эпидемии явно может вызвать еще большую озабоченность у ревматических больных, которые по своей природе характеризуются повышенным инфекционным риском из-за самого заболевания и ятрогенного действия иммунодепрессантов, таких как кортикостероиды и синтетические или препараты, модифицирующие биологические заболевания. С другой стороны, растущие знания о патогенезе инфекции SARS-CoV-2 приводят к внедрению препаратов, обычно используемых для лечения ревматоидного артрита, даже для лечения более сложных случаев COVID-19.[19] Хлорохин и гидроксихлорохин теперь на постоянной основе включены наряду с противовирусными препаратами в протоколы лечения пневмонии, вызванной COVID-19. Кроме того, использование блокаторов интерлейкина 6 (ИЛ-6) кажется очень перспективным для лечения массивного цитокинового шторма, связанного с развитием типичного повреждения легких и последующего ОРДС, возникающего при наиболее агрессивных формах SARS-CoV. Взаимосвязь между РА и инфекционными заболеваниями очень сложна и может интерпретироваться в двух разных направлениях. [20] Кроме того, у пациентов с явным воспалительным артритом серьезную озабоченность вызывают инфекции, поскольку они могут способствовать обострению болезни. С другой стороны, у пациентов с РА документально подтвержден повышенный риск инфицирования по сравнению с населением в целом. Лопинавир-ритонавир и ремдесевир в настоящее время являются единственными противовирусными препаратами, включенными в протоколы ведения более тяжелых случаев COVID-19.[21] С другой стороны, кортикостероиды и нестероидные противовоспалительные препараты, ингибируя воспалительную реакцию, повышают риск инфекций, особенно бактериальных и микотических инфекций. Лечение метотрексатом, по-видимому, не связано с повышенным риском инфекции, за исключением комбинации с кортикостероидами. В отличие от метотрексата, антиревматические препараты, модифицирующие биологическое заболевание, ответственны за повышенный риск инфекции, коррелирующий с пожилым возрастом, женским полом, лечением преднизолоном в дозе более 7,5 мг/сут и большим количеством госпитализаций. [22]

Следовательно, пациенты с ревматическими заболеваниями (особенно СКВ) могут подвергаться повышенному риску заражения COVID-19, особенно если их заболевания не контролируются должным образом. Установлено, что тромботические осложнения присутствуют более чем в 30% случаев у пациентов с COVID-19, поступивших в реанимацию. Как и у пациентов с COVID-19, у пациентов с неконтролируемыми ревматическими заболеваниями повышен риск тромбоза. Это наиболее заметно у пациентов с СКВ, хотя также описано у пациентов с АНЦА-васкулитом и синдромом Шегрена. Риск тромбообразования, по-видимому, уменьшается, когда заболевание становится более спокойным, хотя у пациентов во время ремиссии заболевания была продемонстрирована стойкая и повышенная гиперкоагуляция, которая может быть связана с активацией альтернативного пути. Точно так же тромбоз, вызванный циркулирующими волчаночными антикоагулянтами, может усугубляться воспалительными процессами, такими как острые инфекции. Хотя это не было напрямую показано у пациентов с СКВ и COVID-19, пациенты с СКВ и COVID-19, по-видимому, имеют более тяжелые курсы госпитализации по сравнению с другими пациентами с ревматическими заболеваниями.[23] При несбалансированном иммунном ответе у пациентов с COVID-19 с сопутствующими сосудистыми заболеваниями можно предположить, что пациенты с ревматическими заболеваниями могут подвергаться повышенному риску осложнений, связанных с нарушением регуляции иммунной системы, поскольку у них более вероятно увеличение сопутствующих сосудистых заболеваний. [24,25] Осложнения со стороны легких, такие как интерстициальное заболевание легких, часто встречаются у пациентов с ревматическими заболеваниями, особенно при заболеваниях соединительной ткани. Это клинически сложно, особенно потому, что у пациентов, инфицированных SARS-CoV-2, также могут развиться инфекции нижних дыхательных путей и тромбоз легких.

Как и многие другие вирусы, SARS-CoV-2 создает свои уникальные проблемы, особенно у пациентов с ревматическими заболеваниями, поскольку они также имеют предрасположенность к иммунной дисрегуляции. При оценке биомаркеров заболевания требуется тщательная интерпретация, многие из которых могут указывать либо на обострение ревматизма, либо на усиление тяжести заболевания COVID-19. Большинство исследований показывают, что пациенты с ревматическими заболеваниями не подвергаются повышенному риску заражения COVID-19, но их симптомы COVID-19 могут быть более тяжелыми. [26]

Удовлетворительного противовирусного средства против COVID-19 не существует; однако используются ремдесивир, лопинавир/ритонавир (с интерфероном бета-1b и рибавирином и без них) и гидроксихлорохин (ГХ), и проводятся различные клинические испытания. Для лечения цитокинового шторма, вызванного инфекцией, пробуются антицитокиновые препараты, включая тоцилизумаб, анакинру и ингибиторы JAK, такие как барицитиниб. В продолжающемся знаменательном исследовании [RECOVERY] в Великобритании сообщалось, что дексаметазон спасает жизни. Приблизительно от 4,5% до 5,3% (от 14,7 до 23,5 млн) населения Соединенных Штатов (США) имеют одно или несколько аутоиммунных заболеваний, из которых 40% (2% населения) имеют аутоиммунные ревматические заболевания.

В настоящее время проводятся различные испытания, чтобы определить, могут ли ревматические препараты потенциально использоваться в качестве профилактической терапии, постконтактной профилактики и противодействия цитокиновому шторму, наблюдаемому у пациентов с COVID-19 в критическом состоянии. Порт входа SARS-CoV2 в основном находится в легких и желудочно -кишечном тракте. Важную роль играют макрофаги, дендритные клетки и естественные клетки-киллеры. Память и регуляторные Т-клетки, образующиеся во время процесса, сохраняют свою память на случай будущих атак и соответственно регулируют гиперактивный иммунный ответ. Цитокины, которые высвобождаются в процессе уничтожения вируса, вызывают воспаление. При COVID-19 начальная воспалительная реакция проявляется в виде повышенных уровней фактора некроза опухоли (ФНО)-альфа, ИЛ-1 бета (оба кратковременны в течение 1-2 дней) и ИЛ-6 (более продолжительны). Лимфоциты являются основными клетками-мишенями при COVID-19. Возрастной дефект функции Т- и В-клеток наряду с избыточной продукцией цитокинов типа 2 (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-13) вызывает неконтролируемую репликацию вируса и усиление воспалительной реакции. Инфекция SARS-CoV2 запускает как врожденный, так и адаптивный иммунитет. Кортикостероиды — ингибируют фосфолипазу и тем самым ингибируют выработку лейкотриенов и циклооксигеназы, что приводит к уменьшению воспаления. НПВП ингибирует ЦОГ-2/ специфические ЦОГ-1. Хлорохин/ гидроксихлорохин ингибирует рецепторы Toll/RLR на внутриклеточном уровне в макрофагах. Барицитиниб — ингибирует путь JAK/STAT в Т-хелперных клетках, что приводит к дальнейшей дезактивации адаптивного иммунитета. Токлизумаб - ингибирует выработку интерлейкина-6 дендритными клетками, что еще больше замедляет рекрутирование и воспаление. Использование противоревматических препаратов до начала инфекции COVID-19 могло также оказать влияние на ревматологических пациентов с COVID-19 с плохими прогностическими факторами и может зависеть от контекста. Например, накопленные данные показали, что метотрексат снижал риск сердечно-сосудистых событий у пациентов с ревматоидным артритом, но не в общей популяции с высоким риском сердечно-сосудистых событий. [27, 28]

Предикторы тяжелого течения. Лечение преднизолоном и ФНО, а также сопутствующие заболевания, включая ожирение, диабет, заболевания легких и ХБП, повышают риск COVID-19 у пациентов с РА. Хотя существуют некоторые различия в клинических проявлениях COVID-19 у пациентов с РА и основной популяции, прогноз COVID-19 у пациентов с РА ничуть не хуже. [29] Женщины, ожирение и диабет, легочные заболевания, хроническая болезнь почек (ХБП), лечение преднизолоном и ингибиторами ФНОα (ФНОα) были независимыми предикторами COVID-19 у пациентов с РА. Хотя количество госпитализаций, связанных с COVID-19, было выше у пациентов с РА, чем в основной популяции, метаанализы подтверждают положение о более высоком риске инфицирования и неблагоприятных исходах COVID-19 у пациентов с ИВРЗ, чем у популяции, с поправкой на возраст, этнические факторы и наличие коморбидных заболеваний. Это особенно очевидно, если иметь в виду, что, согласно опросам, пациенты с ИВРЗ более строго придерживаются рекомендаций по профилактике инфицирования SARS-CoV-2 (самоизоляция, социальное дистанцирование, масочный режим и др.) [30] Факторы риска, которые предсказывают неблагоприятные исходы у пациентов с COVID-19, включают пожилой возраст (> 65 лет), ожирение, гипертонию, сахарный диабет, хронические заболевания легких, хроническую болезнь почек (ХБП) и сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ). Биомаркеры, которые предсказывают неблагоприятные исходы, включают лимфопению, повышенный уровень С-реактивного белка (СРБ), D-димера, ИЛ-6 и ЛДГ. Считается, что уровень смертности от COVID-19 составляет около 3,7% по сравнению с <1% от гриппа. Уровень летальности от этого вируса, согласно имеющимся на сегодняшний день данным, оценивается примерно в 1%. Данные китайского большого исследования показали, что средняя летальность составляет 2,3%, но достигает 49% у пациентов с критическим заболеванием. [31] Пожилой возраст, сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания, хронические заболевания легких и прием ГК были определены как независимые факторы риска тяжелого течения COVID-19, приводящие к необходимости госпитализации. [32] Поскольку первоначальная неопределенность в отношении наличия и распространения ремдесивира была устранена, его цена была установлена ​​производителем для обеспечения прозрачности. В небольшом исследовании реконвалесцентная плазма с нейтрализующими антителами привела к улучшению клинического состояния 5 пациентов с COVID-19 и ОРДС. [33] Иммунодепрессанты могут подавлять цитокиновый шторм, что наблюдается как при системных аутоиммунных заболеваниях, так и при вирусных заболеваниях. Однако иногда он может нанести серьезный вред при использовании во время вирусной инфекции, возможно, из-за таких факторов, как вторичные бактериальные инфекции.[34] Небольшие отдельные исследования показали, что прием определенных иммуномодулирующих схем может обеспечить защиту ревматологических пациентов от тяжелых проявлений SARS-CoV-2. Вспышки болезни и использование кортикостероидов во время обострений могут еще больше увеличить риск заражения. Поперечное исследование показало, что > 90% пациентов следовали рекомендациям своих ревматологов и продолжали иммуносупрессивную терапию независимо от схемы лечения.[35] Неясно, полезно ли продолжение приема НПВП из-за его жаропонижающего и противовоспалительного действия в менее тяжелых случаях COVID-19. Кортикостероиды связаны с риском бактериальных и оппортунистических инфекций наряду с возможной реактивацией опоясывающего герпеса. [36] Уже на ранней стадии пандемии сообщалось о случаях летального исхода у пациентов с ВЗЗ, получавших лечение ритуксимабом. Между тем, некоторые данные могут продемонстрировать более высокие показатели госпитализации и смертности от COVID-19.[37] У пациентов с РА факторы риска тяжелых исходов COVID-19 включают пожилой возраст и сопутствующие заболевания, как и в общей популяции. Глюкокортикоиды, но не другие классы противоревматических препаратов, модифицирующих заболевание (БПВП), по-видимому, связаны с более высоким риском тяжелых исходов COVID-19.[38,39] Необходимы дальнейшие исследования, чтобы изучить влияние конкретных БПВП на исходы COVID-19, понять более широкие последствия пандемии COVID-19 для активности заболевания РА и оптимизировать использование телемедицины при лечении РА.[40]

Лечение. Гипервоспаление, по-видимому, вносит основной вклад в заболеваемость и смертность от COVID-19, и поэтому, вероятно, роль терапии, подавляющей иммунную систему, еще не определена.[41] Противовоспалительная терапия, включающая нестероидные противоспалительные препараты (НПВП), глюкокортикоиды (ГК), стандартные базисные противовоспалительные препараты (сБПВП), генно-инженерные биологические препараты (ГИБП), в первую очередь моноклональные антитела к интерлейкину (ИЛ) 6, ИЛ-1, другим цитокинами и фактору некроза опухоли (ФНО) α, «таргетные» (т) БПВП (ингибиторы Янус-киназ), потенциально может оказывать как отрицательное, так и положительное действие на течение COVID-19. С одной стороны, подавляя противовирусный иммунитет, эти препараты могут способствовать персистированию и генерализации вирусной инфекции, тем самым утяжеляя течение COVID-19; с другой стороны, их иммуномодулирующая активность позволяет контролировать интенсивность вирус-индуцированного воспаления. Особое внимание привлечено к вкладу противовоспалительной терапии, поскольку, как уже отмечалось, многие препараты, применяющиеся при ИВРЗ (в первую очередь при РА), «репозиционированы» для лечения COVID-19. Недавно установлено, что у пациентов с РА отмечается увеличение риска заболеть COVID-19 (на 25%) и летальности (на 35%) по сравнению с пациентами, не страдающими РА.[42] Ранее было показано, что у пациентов с РА, псориазом и системной красной волчанкой (СКВ), заболевших COVID-19, наблюдается увеличение риска летальности (на 19%) по сравнению с популяционным, а у пациентов с ИВРЗ – риска госпитализаций (на 14%) [43]. Хотя метаанализ материалов РКИ свидетельствует об отсутствии ожидаемого позитивного эффекта гидроксихлорохина (ГХ) у пациентов с тяжелым COVID-19, продолжают обсуждаться перспективы профилактического применение этого препарата у пациентов с легким/умеренным COVID-19 для снижения риска госпитализации и даже летальности. Учитывая благоприятные «плейотропные» эффекты ГХ (антитромботический, гипогликемический, гиполипидемический), можно предположить, что применение ГХ может быть целесообразным у пациентов с COVID-19, имеющих клинико-лабораторные проявления коагулопатиии в сочетании с аутоиммунными нарушениями (гиперпродукция антител к фосфолипидам) и коморбидной патологией (атеросклеротическое поражение сосудов, метаболический синдром и др.), а также при постковидном-19 синдроме. Следует также напомнить, что длительное применение ГХ входит в рекомендации по лечению СКВ, а отмена ГХ может приводить к обострению заболевания. В то же время следует иметь в виду, что на фоне лечения ГХ, особенно у пациентов с тяжелым течением COVID-19, необходим тщательный мониторинг кардиотоксичности (удлинение интервала QT).[44]

Длительная терапия ГК (>10 мг/сут.) является независимым фактором риска неблагоприятных исходов у пациентов ИВРЗ, заболевших COVID-19, хотя нельзя исключить, что факт приема ГК является «суррогатным» показателем воспалительной активности ИВРЗ. Прерывание терапии ГК не рекомендуется из-за риска надпочечниковой недостаточности, развитие которой особенно характерно для пациентов с тяжелым COVID-19, даже в отсутствии терапии ГК. У пациентов с COVID-19 лечение колхицином приводит к снижению риска госпитализаций (на 25%), потребности в ИВЛ (на 50%) и летальности (на 44%). Данные об эффективности колхицина при COVID-19 подтверждена в метаанализах открытых исследований и РКИ.[45] Другим препаратом, широко применяющимся для лечения ИВРЗ, является тБПВП барицитиниб (БАРИ), механизм действия которого связан с ингибицией Янус-киназ, опосредующей антивирусный и противовоспалительный эффекты этого препарата. Данные исследования ACTT-1 свидетельствуют о более высокой эффективности комбинированной терапии БАРИ и ремдесивиром (нуклеотидный аналог с противовирусной активностью) по сравнению с монотерапией ремдесивиром в отношении сокращения времени выздоровления и летальных исходов.

Выводы: Таким образом, несмотря на потенциально тяжелые последствия инфицирования SARS-CoV-2, у большинства больных ИВРЗ, имеющих отрицательные результаты ПЦР и при отсутствии клинических и инструментальных (мультиспиральная компьютерная томография легких с высоким разрешением) признаков инфекции SARSCoV-2, противовоспалительная терапия должна быть продолжена в соответствии с рекомендациями АРР. Следует избегать неоправданной отмены (или модификации) противовоспалительной терапии, что может привести к увеличению риска обострений ИВРЗ и тем самым создаст предпосылки для более тяжелого течения COVID-19 в случае последующего инфицирования SARS-CoV-2. Научно обоснованные рекомендации о приоритетном использовании определенных противовоспалительных препаратов (или схем лечения) в период пандемии COVID-19 в настоящее время не сформулированы [46]. Поскольку пациенты с ИВРЗ составляют группу риска инфицирования и тяжелого течения COVID-19 и других инфекционных заболеваний, вакцинация должна быть приоритетным направлением оказания высококвалифицированной медицинской помощи в ревматологии. Следует напомнить, что для достижения коллективного иммунитета против SARS-CoV-2 вакцинировать необходимо 60–100% населения земного шара, в то время как частота аутоиммунной патологии в популяции составляет 8%. Применение противовоспалительной и иммуномодулирующей терапии на фоне РА и COVID-19 — палка о двух концах. Было показано, что раннее и правильное использование этих препаратов полезно для борьбы с цитокиновым штормом, но их использование на поздних стадиях вызывает споры. С другой стороны, при слишком раннем применении эти препараты могут даже способствовать репликации вируса за счет своего иммунодепрессивного действия, особенно кортикостероидов. Пациентов с системными заболеваниями лечат иммуномодулирующими препаратами, которые повышают их восприимчивость к инфекциям. Хотя несколько исследований пациентов с ревматическими заболеваниями дают уверенность в частоте возникновения опасной для жизни инфекции COVID-19 у пациентов с ослабленным иммунитетом, крайне важно понимать, что 90% этих пациентов приняли профилактические меры, такие как социальное дистанцирование и использование масок и перчаток с начала эпидемии. Следовательно, в ожидании рекомендаций, основанных на фактических данных, нельзя переоценить профилактические меры, такие как соблюдение гигиены при кашле, регулярное мытье рук, социальное дистанцирование и избегание общественных мест [47].

В целом, неинфицированный пациент может безопасно продолжать текущую терапию, чтобы держать болезнь под контролем без значительного увеличения риска заражения. В случае обострения заболевания по показаниям могут быть начаты БПВП и даже биологические препараты. Решение о продолжении приема БПВП или иммунодепрессантов, включая биопрепараты и низкомолекулярные препараты, в контактных или подтвержденных случаях должно быть оставлено на усмотрение лечащего ревматолога, который должен провести надлежащий анализ риска и пользы. [48]

Несмотря на нерешенные проблемы, связанные с эффективностью и безопасностью вакцинации против SARS-CoV-2, эксперты поддерживают положение о том, что польза от вакцинации значительно превосходит потенциальный вред, связанный с развитием НЛР и недостаточной эффективностью, поскольку вакцинация, несомненно, снижает риск инфицирования SARS-CoV-2 и тяжелого течения COVID-19.[49] Тем не менее решение о проведении вакцинации против SARS-CoV-2 должно быть индивидуализированным, с учетом текущей эпидемической ситуации, активности ИВРЗ, характера проводимой терапии, основываться на достижении взаимопонимания между врачом и пациентом и происходить при обязательном подписании пациентом информированного согласия.[50] Следует обсудить с пациентом пользу, риск, достоинства и недостатки вакцин на основе представленных в научной медицинской литературе данных клинических исследований. [51]

Пациенты с системными заболеваниями должны избегать посещения больницы или офиса; по возможности следует использовать удаленный мониторинг по телефону. Повышенная восприимчивость к инфекции и более низкий первоначальный противовирусный иммунный ответ являются факторами, определяющими, останется ли инфекция бессимптомной или появятся клинические симптомы в виде лихорадки, кашля, одышки, головной боли или, в более тяжелых случаях, пневмонии и чрезмерного системного иммунного ответа. Медицинские основы, откуда берется накопленный опыт лечения нынешней эпидемии.

Рекомендаации:

Основные рекомендации по ведению пациентов с ревматиескими заболеваниями во время пандемии COVID-19:

1. В период пандемии COVID-19 пациентам следует рекомендовать выполнение общих профилактических мероприятий, направленных на снижение риска инфицирования SARS-CoV-2, включая социальное дистанцирование, ношение масок, гигиену рук и др.

2. Организаторам здравоохранения и врачам-ревматологам следует создать условия для сокращения очных обращений в медицинские учреждения за счет оптимального использования дистанционных методов (телемедицина, электронная почта, телефон и т. п.), оптимизации лабораторного мониторинга, интервалов между внутривенными инфузиями препаратов и др.

3. При поступлении в медицинское учреждение пациенты должны предоставить справку об отрицательных результатах определения SARS-CoV-2, основанный на использоваим стандартизованного ПЦР-теста.

4. Пациентам, страдающим ИВРЗ, рекомендуется продолжить терапию НПВП, сБПВП/тБПВП, иммуносупрессивными препаратами; не следует быстро снижать дозу или прекращать прием ГК, но необходимо стремиться к оптимизации дозы препаратов.

5. Возобновление противоревматической терапии у пациентов с ИВРЗ после перенесенного COVID-19

6. Для больных с неосложненными формами COVID-19 (пневмония легкого течения или ее отсутствие) рассмотреть возможность возобновления противовоспалительной терапии через 10-14 дней от момента разрешения симптомов.

7. Решение о возобновлении противовоспалительной терапии у больных ИВРЗ, перенесших тяжелую форму COVID-19, следует принимать в индивидуальном порядке (учитывать риск тромбоэмболических осложнений, наличие органной патологии и др.)

8. В период пандемии COVID-19 при отсутствии противопоказаний всем пациентам с ИВРЗ и членам семьи следует рекомендовать вакцинацию против гриппа и пневмококковой инфекции в соответствии с национальными рекомендациями.

9. После вакцинации против SARS-CoV-2 пациенты с ИВРЗ и члены их семей должны продолжать следовать всем вышеперечисленным рекомендациям, касающимся профилактики COVID-19.

10. Вакцинацию рекомендуется проводить на фоне низкой активности или ремиссии ИВРЗ, оптимально – за 4 недели до начала лечения препаратами с предполагаемой иммуносупрессивной активностью.

11. Пациенты с лекарственной аллергией в анамнезе или страдающие заболеваниями, при которых имеет место высокий риск лекарственной аллергии или идиосинкразии (системная красная волчанка и др.), должны наблюдаться в течение не менее 150 мин после вакцинации. [52,53]

Список литературы:

1. Wang C, Horby PW, Hayden FG, Gao GF. A novel coronavirus outbreak of global health concern. Lancet. 2020;395(10223):470-473. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30185-9
2. World Health Organization. Coronavirus Disease (COVID-2019). Situation Reports (World Health Organization, 2022).
3. Насонов ЕЛ. Коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19): размышления ревматолога. Научно-практическая ревматология. 2020;58(2):123-132. doi: 10.14412/1995-4484-2020-123-132
4. Насонов ЕЛ. Коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19) и аутоиммунитет. Научно-практическая ревматология. 2021;59(1):5-30. doi: 10.47360/1995-4484-2021-5-30
5. Насонов ЕЛ, Бекетова ТВ, Решетняк ТМ, Лила АМ, Ананьева ЛП, Лисицына ТА, и др. Коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19) и иммуновоспалительные ревматические заболевания: на перекрестке проблем тромбовоспаления и аутоиммунитета. Научно-практическая ревматология. 2020;58(4):353-367. doi: 10.47360/1995-4484-2020-353-367
6. Насонов ЕЛ, Бекетова ТВ, Решетняк ТМ, Лила АМ, Ананьева ЛП, Лисицына ТА, и др. Коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19) и иммуновоспалительные ревматические заболевания: на перекрестке проблем тромбовоспаления и аутоиммунитета. Научно-практическая ревматология. 2020;58(4):353-367. doi: 10.47360/1995-4484-2020-353-367
7. Luis J. Jara., Berenice López-Zamora.,Irvin Ordoñez-González. et.al. The immune-neuroendocrine system in COVID-19, advanced age and rheumatic diseases. Autoimmun Rev. 2021 Nov; 20(11): 102946. PMID: 34509651
8. Kuo-Tung Tang., Bo-Chueh Hsu., Der-Yuan Chen. Autoimmune and Rheumatic Manifestations Associated With COVID-19 in Adults: An Updated Systematic Review. Front Immunol. 2021; 12: 645013. PMID: 33777042
9. Kimme L Hyrich., Pedro M Machado. Rheumatic disease and COVID-19: epidemiology and outcomes. Nat Rev Rheumatol. 2021 Feb;17(2):71-72. PMID: 33339986
10. Clodoveo Ferri., Dilia Giuggioli., Vincenzo Raimondo. Et.al. COVID-19 and rheumatic autoimmune systemic diseases: report of a large Italian patients series. COVID-19 & ASD Italian Study Group. PMID: 32852623
11. Насонов ЕЛ. Иммунопатология и иммунофармакотерапия коронавирусной болезни 2019 (COVID-19): фокус на интерлейкин 6. Научно-практическая ревматология. 2020;58(3):245
12. Jose L Pablos., María Galindo., Loreto Carmona. Et.al. Clinical outcomes of hospitalised patients with COVID-19 and chronic inflammatory and autoimmune rheumatic diseases: a multicentric matched cohort study. Observational Study Ann Rheum Dis. 2020 Dec;79(12):1544-1549. PMID: 32796045
13. Lucia Novelli., Francesca Motta., Maria De Santis. et al. The JANUS of chronic inflammatory and autoimmune diseases onset during COVID-19 - A systematic review of the literature Autoimmun. 2021 Feb;117:102592. PMID: 33401171
14. Rossella Talotta., Erle S Robertson. Antiphospholipid antibodies and risk of post-COVID-19 vaccination thrombophilia: The straw that breaks the camel's back? Review Cytokine Growth Factor Rev. 2021 Aug; 60:52-60. PMID: 34090785
15. Georges El Hasbani., Ali T Taher., Ali Jawad. COVID-19, Antiphospholipid Antibodies, and Catastrophic Antiphospholipid Syndrome: A Possible Association? Review Clin Med Insights Arthritis Musculoskelet Disord. 2020 Dec. PMID: 33328777
16. Carlos Sanchez-Piedra., Cesar Diaz-Torne., Javier Manero. et.al. Clinical features and outcomes of COVID-19 in patients with rheumatic diseases treated with biological and synthetic targeted therapies Ann Rheum Dis. 2020 Jul;79(7):988-990. PMID: 32503857
17. Katja Lakota., Katja Perdan-Pirkmajer., Alojzija Hočevar. Et.al. COVID-19 in Association With Development, Course, and Treatment of Systemic Autoimmune Rheumatic Diseases. Review Front Immunol. 2021 Jan 26;11:611318. PMID: 33574819
18. Sakir Ahmed., Olena Zimba., Armen Yuri Gasparyan. COVID-19 and the clinical course of rheumatic manifestations Review Clin Rheumatol. 2021 Jul;40(7):2611-2619. PMID: 33733315
19. Soraya Shadmanfar., Nematollah Jonaidi-Jafari., Ramezan Jafari. Et al. COVID-19 in rheumatoid arthritis cases: an Iranian referral center experience. Review Clin Rheumatol. 2021 Jul;40(7):2979-2984. PMID: 33219453
20. Jeffrey A Sparks., Zachary S Wallace., Andrea M Seet. Associations of baseline use of biologic or targeted synthetic DMARDs with COVID-19 severity in rheumatoid arthritis: Results from the COVID-19 Global Rheumatology Alliance physician registry. COVID-19 Global Rheumatology Alliance. PMID: 34049860
21. Saikat Dewanjee., Ramesh Kandimalla., Rajkumar Singh Kalra. COVID-19 and Rheumatoid Arthritis Crosstalk: Emerging Association, Therapeutic Options and Challenges. Review Cells. 2021 Nov 24;10(12):3291. PMID: 34943795
22. Dieu-Donné Ouédraogo., Wendlassida Joelle. COVID-19, chronic inflammatory rheumatic disease and anti-rheumatic treatments. Review Clin Rheumatol. 2020 Jul;39(7):2069-2075. PMID: 32472461
23. Насонов ЕЛ, Попкова ТВ, Панафидина ТА. Проблемы ранней системной красной волчанки в период пандемии COVID-19. Научно-практическая ревматология. 2021;59(2):119-128. doi: 10.47360/1995-4484-2021-119-128
24. Ahmed M Abbas., Asmaa AbouBakr. Rheumatoid Arthritis in the Era of COVID-19. Pandemic Editorial Mediterr J Rheumatol. 2020 Sep 21;31 (Suppl 2):257-258. doi: 10.31138/mjr.31.3.257. 
25. René Cordtz., Jesper Lindhardsen., Bolette G Soussi. Incidence and severeness of COVID-19 hospitalization in patients with inflammatory rheumatic disease: a nationwide cohort study from Denmark. Observational Study Rheumatology (Oxford). 2021 Oct 9;60(SI):SI59-SI67. PMID: 33369663
26. Shahna Tariq., Charmaine Van Eeden., Jan Willem. Et al. COVID-19, rheumatic diseases and immune dysregulation-a perspective. Editorial Clin Rheumatol. 2021 Feb;40(2):433-442. PMID: 33411143
27. Chuanhui Xu., Zixi Yi., Ruyi Cai. Et al. Clinical outcomes of COVID-19 in patients with rheumatic diseases: A systematic review and meta-analysis of global data Autoimmun Rev. 2021 Apr; 20(4): 102778. Published online 2021 Feb 18. PMID: 33609804
28. Clodoveo Ferri, Dilia Giuggioli. Covid-19 And Rheumatic Autoimmune Systemic Diseases: Role of Pre-Existing Lung Involvement and Ongoing Treatments. Vincenzo Raimondo Multicenter Study Curr Pharm Des. 2021;27(41):4245-4252. PMID: 34477509
29. Younghee Jung., Mihye Kwon., Hyo Geun Choi. Association between previous rheumatoid arthritis and COVID-19 and its severity: a nationwide cohort study in South Korea BMJ Open . 2021 Oct 7;11(10):e054753. PMID: 34620675
30. Aida Malek Mahdavi., Mojtaba Varshochi., Mehrzad Hajialilo. Et al. Factors associated with COVID-19 and its outcome in patients with rheumatoid arthritis. Clin Rheumatol. 2021 Nov;40(11):4527-4531. PMID: 34189674
31. Hannah Zacharias., Shirish Dubey., Gouri Koduri. Et al. Rheumatological complications of Covid 19. Review Autoimmun Rev. 2021 Sep;20(9):102883. PMID: 34237419
32. Robert Bm Landewé., Pedro M Machado., Féline Kroon. EULAR provisional recommendations for the management of rheumatic and musculoskeletal diseases in the context of SARS-CoV-2. Practice Guideline Ann Rheum Dis . 2020 Jul;79(7):851-858. PMID: 32503854
33. Uriel Josette Galicia-Lucas., Astrid Asminda Ramírez-Pérez. Severe COVID-19 and outcomes in patients with rheumatic disease. Rev Med Inst Mex Seguro Soc. 2021 Jun 14;59(2):127-132. PMID: 34231984
34. Rongrong Pang., Jun Zhao., Zhenhua Gan. Evolution of COVID-19 in patients with autoimmune rheumatic diseases. Aging (Albany NY). 2020 Dec 3;12(23): 23427-23435. PMID: 33289698
35. Cristiana Sieiro Santos., Xenia Cásas Férnandez., Clara Moriano Morales. Et al. Biological agents for rheumatic diseases in the outbreak of COVID-19: friend or foe? Observational Study RMD Open. 2021 Jan;7(1) PMID: 33455920
36. Amit P Ladani., Muruga Loganathan., Abhijeet Danve. Managing rheumatic diseases during COVID-19. Review Clin Rheumatol. 2020 Nov;39(11):3245-3254. PMID: 32895747
37. Rebecca Hasseli., Ulf Müller Ladner. COVID-19 and inflammatory rheumatic diseases. Dtsch Med Wochenschr. 2021 Nov;146(23):1564-1568. PMID: 34826845
38. Magdalena Massalska., Wlodzimierz Maslinski., Marzena Ciechomska. Small Molecule Inhibitors in the Treatment of Rheumatoid Arthritis and Beyond: Latest Updates and Potential Strategy for Fighting COVID-19. Review Cells . 2020 Aug 11;9(8):1876. PMID: 32796683
39. Krzysztof Bonek., Leszek Roszkowski., Magdalena Massalska. Et al. Biologic Drugs for Rheumatoid Arthritis in the Context of Biosimilars, Genetics, Epigenetics and COVID-19 Treatment. Review Cells. 2021 Feb 4;10(2):323. PMID: 33557301
40. Kristin M D'Silva., Zachary S Wallace. COVID-19 and rheumatoid arthritis. Review Curr Opin Rheumatol . 2021 May 1;33(3):255-261. PMID: 33625043
41. Rebecca Grainger., Pedro M Machado., Philip C Robinson. Novel coronavirus disease-2019 (COVID-19) in people with rheumatic disease: Epidemiology and outcomes. Review Best Pract Res Clin Rheumatol. 2021 Mar;35(1):101657. doi: 10.1016/j.berh.2020.101657.  
42. Noha Mousaad Elemam., Azzam A Maghazachi., Suad Hannawi. COVID-19 infection and rheumatoid arthritis: mutual outburst cytokines and remedies. Review Curr Med Res Opin . 2021 Jun;37(6):929-938. PMID: 33754931
43. Bryant R England., Punyasha Roul., Yangyuna Yang. Risk of COVID-19 in Rheumatoid Arthritis: A National Veterans Affairs Matched Cohort Study in At-Risk Individuals. Arthritis Rheumatol . 2021 Dec;73(12):2179-2188. PMID: 33955209
44. Jinoos Yazdany., Alfred H J Kim. Use of Hydroxychloroquine and Chloroquine During the COVID-19 Pandemic: What Every Clinician Should Know. Editorial Ann Intern Med. 2020 Jun 2;172(11):754-755. PMID: 32232419
45. Claudia D L Marques. COVID-19 and Rheumatic Diseases: It Is Time to Better Understand This Association ReumaCoV Brasil Study Group. Free PEditorial J Rheumatol . 2021 Mar;48(3):318-320. PMID: 34237001
46. Abraham Edgar Gracia-Ramos., Eduardo Martin-Nares., Gabriela Hernández-Molina. New Onset of Autoimmune Diseases Following COVID-19 Diagnosis. Review Cells. 2021 Dec 20;10(12):3592. PMID: 34944099
47. Sakir Ahmed., Armen Yuri Gasparyan., Olena Zimba. Comorbidities in rheumatic diseases need special consideration during the COVID-19 pandemic. Review Rheumatol Int. 2021 Feb;41(2):243-256. PMID: 33388969
48. Белов БС, Лила АМ. COVID-19 и ревматология: год спустя. Научно-практическая ревматология. 2021;59(1):31-36.
49. Rashmi Roongta., Alakendu Ghosh. Managing rheumatoid arthritis during COVID-19. Review Clin Rheumatol. 2020 Nov;39(11):3237-3244. doi: 10.1007/s10067-020-05358-z. PMID: 32892311
50. Furer V, Eviatar T, Zisman D, Peleg H. et al. Immunogenicity and safety of the BNT162b2 mRNA COVID-19 vaccine in adult patients with autoimmune inflammatory rheumatic diseases and in the general population: a multicentre study. Ann Rheum Dis. 2021 Oct;80(10):1330-1338. PMID: 34127481
51. Curtis JR, Johnson SR, Anthony DD, Arasaratnam RJ. Et.al. American College of Rheumatology Guidance for COVID-19 Vaccination in Patients With Rheumatic and Musculoskeletal Diseases: Arthritis Rheumatol. 2021 Jul;73(7):1093-1107. PMID: 33728796.
52. Е.Л. Насонов, А.М. Лила, В.И. Мазуров. Коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19) и иммуновоспалительные ревматические заболевания. Рекомендации Общероссийской общественной организации «Ассоциация ревматологов России»
53. Ennio Giulio Favalli., Gabriella Maioli., Martina Biggioggero. Et al.  Clinical management of patients with rheumatoid arthritis during the COVID-19 pandemic. Review Expert Rev Clin Immunol . 2021 Jun;17(6):561-571. PMID: 33787418