МИКРОБИОМ РЕСПИРАТОРНОГО ТРАКТА И РАК ЛЁГКОГО: ЕСТЬ ЛИ СВЯЗЬ?

МИКРОБИОМ РЕСПИРАТОРНОГО ТРАКТА И РАК ЛЁГКОГО: ЕСТЬ ЛИ СВЯЗЬ?

Асфандиярова Ирина Вячеславовна

студент, Башкирский государственный медицинский университет,

РФ, г. Уфа

Султанова Элеонора Ильдаровна

студент, Башкирский государственный медицинский университет,

РФ, г. Уфа

Карагузин Раиль Альфредович

студент, Башкирский государственный медицинский университет,

РФ, г. Уфа

Чагаев Зелимхан Адланович

студент, Башкирский государственный медицинский университет,

РФ, г. Уфа

АННОТАЦИЯ

Микробиом человека включает в себя все микроорганизмы, которые обитают на всех участках тела, подверженных воздействию внешней среды. К ним относятся кожа, желудочно-кишечный тракт, мочеполовая система и дыхательные пути. Соответственно, её можно рассматривать как фактор окружающей среды, которому люди постоянно подвергаются в высоких дозах на протяжении всего периода жизни.

Таким образом, микробиом может считаться этиологическим, стимулирующим или предотвращающим фактором множества заболеваний, включая онкологические. Эта теория была подтверждена множественными исследованиями, обзор на которые представлен в этой статье.

ABSTRACT

The human microbiome includes all microorganisms that live in all parts of the body exposed to the external environment. These include the skin, gastrointestinal tract, genitourinary system and respiratory tract. Accordingly, it can be considered as an environmental factor to which people are constantly exposed in high doses throughout the entire period of life.

Thus, the microbiome can be considered an etiological, stimulating or preventing factor of many diseases, including oncological ones. This theory has been confirmed by multiple studies, an overview of which is presented in this article.

Ключевые слов: микробиом, онкология, рак лёгкого.

Keywords: microbiome, oncology, lung cancer.

Здоровое легкое долгое время считалось стерильным, но недавние исследования с использованием молекулярно-генетических методов позволили обнаружить бактерии в нижних отделах респираторного тракта. Микроорганизмы, найденные в здоровых дыхательных путях, в значительной степени отражают сообщества, которые попадают в легкие через процесс микроаспирацию (попадание пищи/жидкости/инородных тел).

Ранее микробиом (сообщество бактерий) легкого упоминался и в других научных исследованиях. Эмили С. Чарльсон (США) в своей работе «Топография бактериальных популяций в дыхательных путях здорового человека» описывает образцы респираторной флоры [1]. В данном исследовании приняли участие 6 человек, в анамнезе они не переносили легочные заболевания  и не страдали  хроническими патологиями. Также было выполнено условие: в течение 3 месяцев  испытуемые не применяли антибиотики. Образцы были взяты из ротовой полости и носоглотки путем полоскания/промывания и мазков, а образцы из нижних дыхательных путей с помощью бронхоскопа. Численность и состав бактерий были проанализированы с помощью ПЦР 16S рДНК и методом  секвенирования. Проанализировав полученные данные, авторы пришли ко мнению, что в отличие от других систем органов, дыхательные пути содержат однородную микробиоту, биомасса которой уменьшается сверху вниз. Здоровое легкое не содержит последовательного отличного микробиома в сравнении с другими органами, но , вместо этого, содержит низкие уровни бактериальных последовательностей, в значительной степени неотличимых от флоры верхних дыхательных путей. Эти результаты устанавливают исходные данные для здоровых людей, а также дают возможность сформировать подходы к отбору проб для анализа заболеваний на основе изменения данной последовательности.

Большинство исследований были основаны на 16S рибосомальной РНК и секвенировании генома. Данными методами невозможно определить жизнеспособность и функциональную активность микробиома, а также его взаимодействие с иммунными системами хозяина. Поэтому ученый Лили Рен совместно со своими коллегами провели исследование по активности микробиома легких. В своей работе «Транскрипционно активный микробиом легких и его связь с бактериальной биомассой и воспалительным статусом хозяина» исследовали различные изменения микробиома при нескольких заболеваниях дыхательных путей [2]. В исследовании принимали участие 2 группы пациентов: первая состояла из 25 пациентов, страдающих ХОБЛ, и 9 здоровых пациентов. Путем секвенирования метатранскриптома исследовался бронхоальвеолярный лаваж. После проведенного исследования авторы пришли к выводу, что данные, соответствующие стратифицированной структуре транскрипционно активного микробиома легких и его ассоциации с различными особенностями, являются статистически значимыми и подтверждают идею активного взаимодействия хозяина и микроба.

На рак легких приходится почти четверть всех смертей от рака, причем 82% приходится на долю курильщиков. Среди никогда не курящих людей рак легких связан с заболеваниями, характеризующимися хроническим воспалением дыхательных путей, включая ХОБЛ, пневмонию хламидий, микобактерии туберкулеза и респираторные вирусы, что позволяет предположить, что микробиом легких может играть определенную роль в развитии и прогрессировании рака. Сара Л. Пикардо совместно с коллегами в своей работе «Микробиом и рак для врачей-клиницистов» [3] выдвинули гипотезу о том, что микробиом является непосредственно онкогенном, способствуя онкогенному типу воспаления слизистой оболочки , так же была выдвинута гипотеза метаболической/иммунной дисрегуляции, что дает возможность, модулируя иммунотерапию, снижать активность онкогенного процеса. Так же в статье «Микробиом легких человека на пути к раку» [4] авторы пришли к выводу, что патогенные микроорганизмы, такие как Haemophilus influenzae, Enterobacter spp., E. coli, действительно способны вызывать воспаление , играющего роль в развитии и прогрессировании рака легких. Помимо данной гипотезы развития рака также изучалась важная связь между микробиомом легких и гистологической классификацией рака легких. Хуан Д в своей работе «Характеристика микробиома легких у больных раком легких с различной клинической патологией»[5] с коллегами провели анализ 165 случаев рака легких. Были выявлены следующие закономерности: род Thermus был более распространен при аденосаркомах, чем при плоскоклеточном раке. Кроме того, Acidovorax, Klebsiella, Rhodoferax, Comamonas, and Polarmonas чаще ассоциируются с мелкоклеточным раком и не наблюдаются в случаях аденокарциномы. Pseudomonas показывает корреляцию с аденокарциномой. Так же они показали, что род Thermus более распространен в тканях у пациентов с IIIВ, IV стадией, в то время как легионелла преобладала у пациентов с метастазами. Более того, нормальная легочная ткань имела более высокое альфа-разнообразие микробиоты, чем ткани пораженные опухолевым процессом.

Кроме распространенности процесса, ученые связали микробиом легких с экспрессией PD-L1. В своей работе «Связь микробиома легких с экспрессией PD-L1 и иммунотерапевтическим ответом при раке легкого» Hye Jin Jang с коллегами проанализировали 84 пациента, из которых 59 показали низкий (<10%), а 25 — высокий (≥ 10%) уровень экспрессии PD-L1 [6]. Альфа- и бета-разнообразие микробиома между двумя группами существенно не различались. Veillonella dispar доминировала в группе с высоким уровнем PD-L1; популяция Neisseria была значительно выше в группе с низким уровнем PD-L1, чем в группе с высоким уровнем PD-L1. В группе ответивших на иммунотерапию доминировали V. dispar , тогда как в группе не ответивших доминировали Haemophilus influenzae и Neisseria perflava . Авторы пришли к выводу, что уровь экспрессии PD-L1 и ответ на иммунотерапию возможно связать с микробиомом.

Недавно была обнаружена взаимосвязь между микробиомом кишечника и легких. Данная концепция предпологает, что иммунные клетки, такие как Т-и В-лимфоциты, активируемые через механизмы воспаления микробиома кишечника, пересекают желудочно-кишечный тракт, распространяются в легкие лимфатическим или гематогенным путем, активируя иммунные клетки легких и вызывая респираторные заболевания. Кроме того, хронические заболевания легких, такие как рак, связаны с дисбиозом желудочно-кишечного тракта.

Выводы: Область микробиома легких относительно молода и требует более продолжительного изучения и экспериментального подтверждения на животных для дальнейшего применения в клинической практике Однако нельзя отрицать появление дисбактериоза и, как следствие, злокачественных новообразований может является результатом динамического взаимодействия между различными иммунными, микробными и экологическими факторами. Также не исключается вероятность нахождения метагеномных факторов риска развития рака легких на основе изучения различий состава микробиома респираторного тракта. Поэтому по-прежнему трудно прийти к каким-либо выводам относительно истинной этиологии онкологических заболеваний дыхательных путей.

Cписок литературы:

1. Charlson ES, Bittinger K, Haas AR, Fitzgerald AS, Frank I, Yadav A, Bushman FD, Collman RG. Topographical continuity of bacterial populations in the healthy human respiratory tract. Am J Respir Crit Care Med. 2011 Oct 15;184(8):957-63. doi: 10.1164/rccm.201104-0655OC. Epub 2011 Jun 16. PMID: 21680950; PMCID: PMC3208663.
2. Ren L, Zhang R, Rao J, Xiao Y, Zhang Z, Yang B, Cao D, Zhong H, Ning P, Shang Y, Li M, Gao Z, Wang J. Transcriptionally Active Lung Microbiome and Its Association with Bacterial Biomass and Host Inflammatory Status. mSystems. 2018 Oct 30;3(5):e00199-18. doi: 10.1128/mSystems.00199-18. PMID: 30417108; PMCID: PMC6208642
3. Picardo SL, Coburn B, Hansen AR. The microbiome and cancer for clinicians. Crit Rev Oncol Hematol. 2019 Sep;141:1-12. doi: 10.1016/j.critrevonc.2019.06.004. Epub 2019 Jun 8. PMID: 31202124.
4. Ковалева О.В., Ромашин Д., Зборовская И.Б., Давыдов М.М., Шогенов М.С., Грачев А. Микробиом легких человека на пути к раку. J Immunol от 29 июля 2019 года;2019:1394191. doi: 10.1155/2019/1394191 . PMID: 31485458; PMCID: PMC6710786.
5. Huang D, Su X, Yuan M, Zhang S, He J, Deng Q, Qiu W, Dong H, Cai S. The characterization of lung microbiome in lung cancer patients with different clinicopathology. Am J Cancer Res. 2019 Sep 1;9(9):2047-2063. PMID: 31598405; PMCID: PMC6780665.
6. Jang, H.J., Choi, J.Y., Kim, K. et al. Relationship of the lung microbiome with PD-L1 expression and immunotherapy response in lung cancer. Respir Res 22, 322 (2021). https://doi.org/10.1186/s12931-021-01919-1