ЭТИЛОВЫЙ ЭФИР 5-ГИДРОКСИ-1H-ИНДОЛ-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ КАК ОСНОВА ДЛЯ ПОИСКА НОВЫХ ПОТЕНЦИАЛЬНЫХ СОЕДИНЕНИЙ, ОБЛАДАЮЩИХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ АКТИВНОСТЬЮ

ЭТИЛОВЫЙ ЭФИР 5-ГИДРОКСИ-1H-ИНДОЛ-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ КАК ОСНОВА ДЛЯ ПОИСКА НОВЫХ ПОТЕНЦИАЛЬНЫХ СОЕДИНЕНИЙ, ОБЛАДАЮЩИХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ АКТИВНОСТЬЮ

Мкртчян Артур Сергеевич

аспирант, ФГБОУ ВО Волгоградский государственный технический университет,

РФ, г. Волгоград

Важным направлением деятельности исследователей является модификация молекул известных лекарственных препаратов. В этом случае исследователь сосредотачивает свои усилия на разработке и синтезе соединений с определенным и заранее прогнозируемым типом активности.

Одно из таких соединений, которое служит основой для различных структурных модификаций - гидратная форма гидрохлорида этилового эфира 6-бром-5-гидрокси-4-[(диметиламино)метил]-1-метил-2-[(фенилсульфанил)метил]-1H-индол-3-карбоновой кислоты (Арбидол - производное от слов карбэтокси и броминдол):

Обширные данные о фармакологической активности и клиническом использовании Арбидола приведены в ряде обзоров [1], [2]. В то же время, не было опубликовано систематизированных работ по исследованию синтеза и взаимосвязи структура-активность Арбидола в сравнении с его структурными аналогами, включая ряд метаболитов.

Первоначально Арбидол был включен в список жизненно важных лекарственных средств, как иммуномодулятор (2009) [ссылка] и только два года спустя (2011) - как противовирусный препарат прямого действия.

Арбидол обладает огромным потенциалом с точки зрения его структурной модификации при поиске соединений, обладающих различными видами биологической активности. Во-вторых, одной из ключевых задач оптимизации Арбидола является уменьшение цитотоксичности исходного соединения.

Структурные аналоги Арбидола проявили активность в качестве ингибиторов 5-липооксигеназы [1-3]. Одна из главных особенностей профиля фармакологической активности Арбидола - это его противовоспалительные свойства [3]. Вероятно, это связано с его способностью ингибировать активность 5-липооксигеназы [4-6], фермента, принадлежащего к группе железосодержащих протеинов, катализирующих окисление фрагмента цис,цис-1,4-пентадиена в структуре полиненасыщенных жирных кислот [6]. В настоящее время в клинике используется только один ингибитор 5-липооксигеназы Зилеутон  [7]:

Этот препарат достаточно далек по своей структуре от Арбидола, но, вероятно, оба соединения имеют одну и ту же биологическую мишень. Группа итальянских ученых проводила исследования ингибирования 5-липоксигеназы под действием серии структурных аналогов Арбидола с использованием Зилеутона в качестве стандарта для сравнения [8].

Все эти соединения являются производными этилового эфира 5-гидрокси-1-метил-2-[(фенилсульфанил)метил]-1H-индол-3-карбоновой кислоты. Исследования показали, что их 50 % ингибирующая концентрация в отношении рекомбинантной 5-липооксигеназы находится в диапазоне 0.5-5.7 мкмоль. Наименее активными оказались соединения, содержащие незамещенный, пара-фтор- и пара-хлор-замещенный тиофенольный фрагмент. В то же время, введение активирующих групп в орто-положение фенильного кольца приводит к очень активным соединениям.

Структурная модификация Арбидола, проведенная E.-M. Karg  и соавторами привела к его новым структурных аналогам, проявляющим мощную ингибирующую активность в отношении 5-липооксигеназы [8].

Одно из этих соединений оказалось наиболее активным ингибитором 5-липооксигеназы со значением ИК₅₀ = 0.23 μM и 0.686 μM в отношении интактного и рекомбинантного ферментов соответственно. Его структура представлена ниже:

Видно, что в этом случае, а также в случае производных Арбидола, обладающих противовирусной активностью, бензильный остаток в положении С-2 является более предпочтительным, чем (фенилсульфанил)метильная-группа.

В целом, представленные данные свидетельствуют о том, что дальнейший поиск новых ингибиторов 5-липооксигеназы среди структурных аналогов Арбидола является перспективным направлением для открытия  новых противовоспалительных лекарственных средств как для локального, так и для системного применения.

Список литературы:

1. 5-Lipoxygenase inhibitors: A review of recent developments and patents / C Pergola, O Werz // Expert Opin. Ther. Patents 20 (3), 355 (2010)
2. Arbidol: a quarter-century after. Past, present and future of the original Russian antiviral / К.В. Балакин, R. Filosa, С.Н. Лавренов, А.С. Мкртчян, М.Б. Навроцкий, И.А. Новаков // Russian Chemical Reviews. - 2018. - Vol. 87, Issue 6. - C. P. 509-552.
3. CoMFA and CoMSIA studies on 5-hydroxyindole-3-carboxylate derivatives as 5-lipoxygenase inhibitors: Generation of homology model and docking studies / P Aparoy, G K Suresh, K K Reddy, P Reddanna // Bioorg. Med. Chem. Lett. 21, 456 (2011)
4. Hofmann B. 5-Lipoxygenase inhibitors: a review of recent patents / B. Hofmann, D. Steinhilber // Expert Opin. Ther. Pat. - 2013. - Vol.23, Is.7. - P. 895-909
5. Werz O. Therapeutic options for 5-lipoxygenase inhibitors / O. Werz, D. Steinhilber // Pharmacol. Ther., -  2006. - Vol.112, Is.3. - P. 701-718
6. 5-Lipoxygenase / A W Ford-Hutchinson, M Gresser, R N Young // Annu. Rev. Biochem. 63, 383 (1994)
7. Zileuton / K McGill, W W Busse // Lancet 348, 519 (1996)
8. Structural optimization and biological evaluation of 2-substituted 5-hydroxyindole-3-carboxylates as potent inhibitors of human 5-lipoxygenase, E.-M. Karg, S. Luederer, C. Pergola, U. Buhring, A. Rossi, H. Northoff, L. Sautebin, R. Troschutz, O. Werz Journal of Medicinal Chemistry, vol.  52, nb 11, 2009 год, с. 3474-3483