АССОЦИАЦИИ ПОЛИМОРФИЗМА RS1501299 ГЕНА ADIPOQ С ОЖИРЕНИЕМ И ДИАБЕТОМ 2 ТИПА

АССОЦИАЦИИ ПОЛИМОРФИЗМА RS1501299 ГЕНА ADIPOQ С ОЖИРЕНИЕМ И ДИАБЕТОМ 2 ТИПА

Сатаева Айдана Алтаевна

студент, Евразийский Национальный Университет имени Л.Н.Гумилева,

Республика Казахстан, г. Астана

Нурсафина Акмарал Жексенбаевна

научный руководитель, PhD, и.о. доцента, Евразийский Национальный Университет имени Л.Н.Гумилева,

Республика Казахстан, г. Астана

ASSOCIATIONS OF RS1501299 POLYMORPHISM OF ADIPOQ GENE WITH OBESITY AND TYPE 2 DIABETES

Aidana Satayeva

student, L.N.Gumilyov Eurasian National University,

Kazakhstan, Astana

Akmaral Nursafina

Scientific supervisor, PhD, acting docent, L.N.Gumilyov Eurasian National University,

Kazakhstan, Astana

АННОТАЦИЯ

Ожирение и метаболические заболевания, такие как диабет 2 типа, сердечно-сосудистые заболевания и рак, являются серьезной проблемой общественного здравоохранения во всем мире. Ожирение, характеризующееся избытком жировой ткани, представляет собой комплексное заболевание, на которое влияют генетические факторы и факторы окружающей среды. Генетические факторы играют существенную роль в развитии ожирения, о чем свидетельствует сильная наследуемость этого нарушения. Одним геном, вовлеченным в патогенез ожирения и метаболических заболеваний, является ген ADIPOQ, который кодирует гормон адипонектин. Адипонектин представляет собой белковый гормон, вырабатываемый жировой тканью и участвующий в регуляции метаболизма глюкозы и жирных кислот. Полиморфизм rs1501299 гена ADIPOQ был тщательно изучен на предмет его связи с ожирением и метаболическими заболеваниями, например с диабетом второго типа. В этой статье мы рассмотрим современные знания об ассоциации полиморфизма rs1501299 гена ADIPOQ с ожирением и диабетом второго типа.

ABSTRACT

Obesity and metabolic diseases such as type 2 diabetes, cardiovascular disease and cancer are a major public health problem worldwide. Obesity, characterized by an excess of adipose tissue, is a complex lesion, on the properties of genetic factors and environmental factors. Genetic factors acquire a significant role in the development of obesity, as evidenced by the strong heritability of the disorder. One of the genomes associated with the pathogenesis of obesity and metabolic diseases is the ADIPOQ gene, which encodes the hormone adiponectin. Adiponectin is part of a protein hormone produced by adipose tissue and is involved in the regulation of elevated glucose and fatty acids. The rs1501299 polymorphism of the ADIPOQ gene has been extensively studied for its association with obesity and metabolic traits such as type 2 diabetes. In this article, we are aware of the association of the rs1501299 polymorphism of the ADIPOQ gene with obesity and type 2 diabetes.

Ключевые слова: адипонектин, ADIPOQ, полиморфизм, ожирение, диабет 2 типа.

Keywords: adiponectin, ADIPOQ, polymorphism, obesity, type 2 diabetes.

Введение

Ожирение является одним из главных факторов, влиющих на развитие разных сложных метаболических заболеваний, таких как гипертония, сердечно-сосудистые заболевания и даже злокачественной опухоли. Исследования показывают, что развитие ожирения связано не только с факторами окружающей среды[1], но и с генетическими факторами, что доказано на семейных исследованиях, что указывает на наличие высокого риска к предрасположению у ближних родственников[2]. Однако, то как передается предрасположенность к ожирению остается неясным. Жировая ткань является важным эндокринным органом, который секретирует ряд факторов, адипоцитокинов или адипокинов, и было обнаружено несколько белков, продуцируемых жировой тканью, которые могут обеспечивать связь между резистентностью к инсулину, ожирением и развитием диабета[3].

Адипонектин (ADIPOQ) кодируется адипоцитом, C1q и доменом коллагена (ACDC), который расположен на хромосоме 3 в q27, где полногеномное секвенирование выявило локус чувствительности к диабету 2 типа, ишемической болезни сердца (ИБС) и ожирение[4].

Уровни адипонектина имеют сильный генетический компонент, при этом наследуемость оценивается между 30% и 50%[5]. В нескольких полногеномных ассоциативных исследованиях (GWAS) среди европейского и азиатского населения локус ADIPOQ был идентифицирован как основной ген, отвечающий за изменение уровня адипонектина в сыворотке [6].

Поскольку адипонектин обратно связан с индексом массы тела(ИМТ) и другими показателями ожирения [7], полиморфизмы гена адипонектина, считаются важными полиморфизмами связанными с фенотипами ожирения и, таким образом, могут помочь в раскрытии генетических основ ожирения в разных популяциях. Хотя в различных исследованиях полиморфизмы гена лиганда адипонектина, ADIPOQ, были связаны с кардиометаболическими последствиями ожирения, их роль в функции легких до сих пор не изучена.

Одним из полиморфизмов гена адипонектина играющего важную роль в риске развитии предрасположенности к ожирению и другим метаболическим заболеваниям является полиморфизм rs1501299 гена адипонектина. Полиморфизм rs1501299 представляет собой однонуклеотидный полиморфизм (SNP), расположенный в промоторной области гена ADIPOQ. Он включает замену гуанина (G) на аденин (A) в положении -11377[8]. Аллель A был связан со снижением уровня адипонектина и повышенным риском ожирения и метаболических заболеваний, в то время как аллель G был связан с повышенным уровнем адипонектина и снижением риска ожирения и метаболических заболеваний[9]. Полиморфизм rs1501299 гена ADIPOQ был тщательно изучен на предмет его связи с ожирением и метаболическими заболеваниями. В этой статье мы рассмотрим современные знания об ассоциации полиморфизма rs1501299 гена ADIPOQ с метаболическими заболеваниями и ожирением.

Ассоциации полиморфизма rs1501299 гена ADIPOQ с ожирением

В результате многих исследований, было доказано, что несколько однонуклеотидных полиморфизмов ген адипонектина(ADIPOQ) имеют значительное влияние на уровни сыворотки адипонектина и связаны с высоким риском развития ожирения [10]. Одним из наиболее часто изучаемых SNP в локусе ADIPOQ является интрон 2 с заменой G на T (+276G>T, rs1501299). Аллели G и T связаны с повышенным риском ожирения и варьируются в зависимости от разных популяций. К примеру, аллель G был связан либо с повышенным, либо со сниженным уровнем адипонектина в плазме в европеоидных популяциях [11], в то время как этот аллель был положительно связан с ожирением в некоторых популяциях [12]. Связь этого однонуклеотидного полиморфизма(SNP) с инсулинорезистентностью носит противоречивый характер. В некоторых популяциях была описана прямая зависимость [13], в то время как в других [14] сообщалось об обратной зависимости. Этот SNP rs1015299 был изучен во многих популяциях, включая американцев, азиатов и европейцев [15], и в исследованиях отсутствует последовательность. В то время как в средиземноморской популяции аллель Т был связан с более высокими уровнями инсулина и HOMA-IR [16], в других исследованиях сообщалось об противоположных результатах. Например, в двух азиатских популяциях (корейцах и японцах) было обнаружено, что аллель Т защищает от резистентности к инсулину [17]. Наконец, частота редкого аллеля T rs1501299 согласуется с данными, полученными из проекта HapMap для европейских популяций [18].

Многочисленные исследования изучали связь полиморфизма rs1501299 с ожирением. Метаанализ 31 исследования с участием 15 856 человек показал, что аллель А был связан с повышенным риском ожирения (OR=1,19, 95% доверительный интервал (CI)1,12–1,26, р<0,001) по сравнению с аллелем G. . Другой метаанализ 23 исследований с участием 9966 человек показал, что аллель А был связан с повышенным индексом массы тела (ИМТ) (разница средневзвешенных значений ИМТ= 0,13 кг/м2, 95% CI 0,04–0,22, р = 0,004) по сравнению с аллелью G[19].

Ассоциации полиморфизма rs1501299 гена ADIPOQ с метаболическими заболеваниями

Связь полиморфизма rs1501299 с диабетом 2 типа (СД2) была предметом нескольких исследований в последние годы. Этот полиморфизм расположен в первом интроне гена FTO (связанного с жировой массой и ожирением), который высоко экспрессируется в гипоталамусе и играет роль в энергетическом гомеостазе[20]. rs1501299 — это генетический вариант, связанный с повышенным риском развития диабета 2 типа. Вариант rs1501299 расположен в некодирующей области генома, что означает, что он напрямую не кодирует белок. Однако исследования показали, что он может участвовать в регуляции близлежащих генов, которые могут играть роль в развитии диабета 2 типа [21].

Полногеномное ассоциативное исследование (GWAS), проведенное в 2007 году, определило rs1501299 как один из вариантов, наиболее тесно связанных с СД2. Это исследование показало, что аллель риска (А) был связан с повышенным риском развития СД2 во многих популяциях, включая лиц европейского, южноазиатского и африканского происхождения. Исследования показали, что люди, несущие аллель риска (аллель Т) rs1501299, более склонны к развитию диабета 2 типа, чем те, у кого этот аллель отсутствует. Риск особенно заметен у лиц европейского происхождения, хотя исследования также выявили ассоциации и в других группах населения[22].

С тех пор многочисленные исследования подтвердили связь между rs1501299 и риском развития СД2. Метаанализ 40 исследований с участием более 150 000 человек показал, что аллель А rs1501299 был связан с 1,19-кратным увеличением риска развития СД2 по сравнению с аллелем G[23].

Одно исследование показало, что аллель риска rs1501299 был связан с повышенной экспрессией гена CDKN2A/B, который участвует в развитии диабета 2 типа. Другое исследование показало, что аллель риска связана с повышенной экспрессией гена ANRIL, который также связан с этим заболеванием[24].

Механизмы, лежащие в основе связи между rs1501299 и T2D, до конца не изучены. Однако некоторые исследования предполагают, что аллель А может приводить к увеличению экспрессии FTO, что, в свою очередь, может способствовать резистентности к инсулину и нарушению метаболизма глюкозы. Кроме того, аллель А был связан с повышенным ИМТ и ожирением, которые являются основными факторами риска развития СД2.

В заключение следует отметить, что полиморфизм rs1501299 в гене FTO неизменно связан с повышенным риском развития СД2 во многих популяциях. Хотя точные механизмы, лежащие в основе этой ассоциации, еще полностью не изучены, данные свидетельствуют о том, что аллель А может способствовать риску СД2 за счет своего влияния на экспрессию FTO, резистентность к инсулину и ожирение.

Список литературы:

1. Moll P, Burns T, Lauer R. The genetic and environmental sources of body mass index variability: the Muscatine Ponderosity Family Study. Am J Hum Genet. 1991;49:1243.
2. Allison D, Faith M, Nathan J. Risch's lambda values for human obesity. Int J Obes Relat Metab Disord. 1996;20:990–999. 
3. Conneely KN, Silander K, Scott LJ, et al. Variation in the resistin gene is associated with obesity and insulin‐related phenotypes in Finnish subjects. Diabetologia. 2004;47:1782–1788. 
4. Takahashi M, Arita Y, Yamagata K, et al. Genomic structure and mutations in adipose‐specific gene, adiponectin. Int J Obes. 2000;24:861–868. 
5. Comuzzie AG, Funahashi T, Sonnenberg G, et al. The genetic basis of plasma variation in adiponectin, a global endophenotype for obesity and the metabolic syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:4321–4325.
6. Heid IM, Henneman P, Hicks A, et al. Clear detection of ADIPOQ locus as the major gene for plasma adiponectin: results of genome‐wide association analyses including 4659 European individuals. Atherosclerosis. 2010;208:412–420.
7. Balsan GA, Vieira JL da C, Oliveira AM de, et al. Relationship between adiponectin, obesity and insulin resistance. Rev Assoc Med Bras. 2015;61(1):72–80.
8. Singh RK, Kumar P, Mahalingam K. Molecular genetics of human obesity: A comprehensive review. Comptes Rendus - Biol 2017; 340(2):87-108.
9. Gable DR, Hurel SJ, Humphries SE. Adiponectin and its gene variants as risk factors for insulin resistance, the metabolic syndrome and cardiovascular disease. Atherosclerosis 2006;188:231–244.
10. Heidemann C, Sun Q, van Dam RM, Meigs JB, Zhang C, Tworoger SS, Mantzoros CS, Hu FB. Total and high-molecular-weight adiponectin and resistin in relation to the risk for type 2 diabetes in women. Annals of Internal Medicine 2008;149:307–316
11. Kyriakou T, Collins LJ, Spencer-Jones NJ, Malcolm C, Wang X, Snieder H, Swaminathan R, Burling KA, Hart DJ, Spector TD, O’Dell SD. Adiponectin gene ADIPOQ SNP associations with serum adiponectin in two female populations and effects of SNPs on promoter activity. Journal of Human Genetics 2008;53:718–727.
12. Single-nucleotide polymorphism haplotypes in the both proximal promoter and exon 3 of the APM1 gene modulate adipocyte-secreted adiponectin hormone levels and contribute to the genetic risk for type 2 diabetes in French Caucasians.Human Molecular Genetics 2002;11:2607–2614.
13. Filippi E, Sentinelli F, Trischitta V, Romeo S, Arca M, Leonetti F, Di Mario U, Baroni MG. Association of the human adiponectin gene and insulin resistance. European Journal of Human Genetics 2004;12:199–205.
14. AlSaleh A, O'Dell SD, Frost GS, Griffin BA, Lovegrove JA, Jebb SA, Sanders TA; RISCK Study Group. Single nucleotide polymorphisms at the ADIPOQ gene locus interact with age and dietary intake of fat to determine serum adiponectin in subjects at risk of the metabolic syndrome. Am J Clin Nutr. 2011;94:262-9.
15. Suominen P. evaluation of an enzyme immunometric assay to measure serum adiponectin concentrations. Clin Chem 2004;50:219-221
16. Jang Y, Lee JH, Kim OY, Koh SJ, Chae JS, Woo JH, Cho H, Lee JE, Ordovas JM. The SNP276G>T polymorphism in the adiponectin (ACDC) gene is more strongly associated with insulin resistance and cardiovascular disease risk than SNP45T>G in nonobese/nondiabetic Korean men independent of abdominal adiposity and circulating plasma adiponectin. Metabolism 2006;55:59–66
17. Melistas L, Mantzoros CS, Kontogianni M, Antonopoulou S, Ordovas JM, Yiannakouris N. Association of the +45T>G and +276G>T polymorphisms in the 14 adiponectin gene with insulin resistance in nondiabetic Greek women. Eur J Endocrinol. 2009 Dec;161(6):845-52.
18. Jang Y, Lee JH, Chae JS, Kim OY, Koh SJ, Kim JY, Cho H, Lee JE, Ordovas JM. Association of the 276G→T polymorphism of the adiponectin gene with cardiovascular disease risk factors in nondiabetic Koreans. American Journal of Clinical Nutrition 2005;82:760–767.
19. Ukkola O, Ravussin E, Jacobson P, Sjostrom L, Bouchard C: Mutations in the adiponectin gene in lean and obese subjects from the Swedish obese subjects cohort. Metabolism 2003;52:881–884.
20. Szopa M, Malczewska-Malec M, Kiec-Wilk B, Skupien J, Wolkow P, Malecki MT, Sieradzki J: Variants of the adiponectin gene and type 2 diabetes in a Polish population. Acta Diabetol 2009;46:317–22.
21. Filippi E, Sentinelli F, Trischitta V, Romeo S, Arca M, Leonetti F, Di Mario U, Baroni MG: Association of the human adiponectin gene and insulin resistance. Eur J Hum Genet 2004; 12:199–205.
22. Pfutzner A, Langenfeld M, Kunt T, Löbig M, Forst T: Evaluation of human resistin assays with serum from patients with type 2 diabetes and different degrees of insulin resistance. Clin Lab 2003;49:571–576.
23. Stumvoll M, Tschritter O, Fritsche A, Staiger H, Renn W, Weisser M, Machicao F, Haring H: Association of the T-G polymorphism in adiponectin (exon 2) with obesity and insulin sensitivity: interaction with family history of type 2 diabetes. Diabetes 2002;51:37–41.
24. Chu H, Wang M, Zhong D, Shi D, Ma L, Tong N, Zhang Z: AdipoQ polymorphisms are associated with type 2 diabetes mellitus: a metaanalysis study. Diabetes Metab Res Rev 2013; 29:532–545.