НЕЙРОТРОФИЧЕСКИЙ ФАКТОР ГОЛОВНОГО МОГЗА (BDNF) КАК МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ МАРКЕР СОСТОЯНИЯ КОГНИТИВНЫХ ФУНКЦИЙ И ИНДИКАТОР ЗАБОЛЕВАНИЙ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ

НЕЙРОТРОФИЧЕСКИЙ ФАКТОР ГОЛОВНОГО МОГЗА (BDNF) КАК МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ МАРКЕР СОСТОЯНИЯ КОГНИТИВНЫХ ФУНКЦИЙ И ИНДИКАТОР ЗАБОЛЕВАНИЙ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ

Эверт Лидия Семеновна

Потупчик Татьяна Витальевна

Костюченко Юлия Ринатовна

Зыкова Юлия Валерьевна

Введение

В последнее время все больший интерес исследователей привлекает феномен нейропластичности головного мозга. Нейропластичность – адаптивная функция мозга, обеспечивающая возможность изменяться под влиянием приобретенного опыта и восстанавливать утраченные связи после повреждения или в качестве ответа на внешние воздействия. Большая роль в этом процессе отводится нейротрофическим факторам – белкам, ответственным за регуляцию роста, развитие и дифференцировку нейронов. Открытие нейропластических факторов стало следствием исследований Р. Леви-Монтальчини в 1951 году, которая проводила эксперименты над куриными эмбрионами и отметила, что при воздействии экстракта опухоли на перерезанные симпатические нервные волокна происходит их бурный рост. Таким образом, был открыт NGF – фактор роста нервов, первый из семейства нейротрофических факторов. Вторым нейротрофином, который был выделен и секвенирован, стал нейротрофический фактор мозга (BDNF), в дальнейшем список нейротрофичеких факторов был дополнен и другими родственными белками, такими как глиальный (GDNF), цилиарный (CNTF), инсулиноподобный фактор (IGF-1/2), нейротрофины-3 и -4 (NF-3, -4).

Параллельно с изучением самих нейтрофинов велось и изучение рецепторов с которыми они взаимодействуют, в 1986 году была установлена их связь с рецептором p75NTR [39], а в 1991 году было установлено родство нейротрофинов и тропомиозин-чувствительных рецепторных киназ (Trks) [41]. Синтезируются нейротрофические факторы в основном нервной тканью в виде белков-предшественников, но обнаруживаются и в других клетках организма, например, в мышечной, жировой, печеночной ткани, в эндотелиальных клетках и клетках иммунной системы, таких как лимфоциты и моноциты [31].

Важную роль в развитии мозга и обеспечении синаптической пластичности играет нейротрофический фактор мозга (BDNF). Он регулирует нейромедиацию, нейронную регуляцию и морфологию, а также функциональную синаптическую пластичность нейронов, как периферической, так и центральной нервной системы [31]. Воздействие BDNF на организм начинается еще в эмбриональном периоде, когда под воздействием нейротрофических факторов происходит пролиферация, рост и дифференцировка нервных клеток. В частности, у эмбриона в клетках зрительного пути обнаружен высокий уровень фосфорилирования рецепторов, чувствительных к BDNF [48].

Существует сложная координация взаимодействия нейротрофинов и их рецепторов, что обусловливает широкий спектр их биологической активности [11]. Результат воздействия зависит от времени контакта нейротрофина и рецептора: острое повышение BDNF сопровождается удлинением аксонов и набуханием дендритных шипиков, тогда как хроническое повышение приводит к ветвлению дендритов и образованию на них филоподий [46]. BDNF участвует в формировании нейронных сетей, ответственных за пищевое поведение, способствует выживанию окситоцинергических нейронов [54]. Но главная функция BDNF во взрослом организме – обеспечение пластичности нервной системы путем внесения структурных и функциональных изменений в работу как возбуждающих, так и тормозящих синапсов. BDNF участвует в формировании синаптических связей в мозге, а сбои в этом процессе способствуют расстройствам когнитивной функции [26].

Все большее число исследователей рассматривает уровень BDNF в сыворотке как потенциальный индикатор изменений центральной нервной системы. Исследования показывают, что BDNF проникает через гематоэнцефалический барьер и существует корреляционная связь между содержанием BDNF в тканях мозга и Дефицит BDNF ассоциирован с шизофренией [21], болезнью Альцгеймера [23,27], Хантингтона [48], Паркинсона [50], рассеянным склерозом и другими нейродегенеративными заболеваниями [47].

Существует множество свидетельств того, что уровень BDNF снижается при переживании психологического стресса. Исследования на мышах показали, что депрессия может сопровождаться снижением мозгового нейротрофического фактора и угнетением нейрогенеза в гиппокампе [47], а при длительном приеме антидепрессантов происходит восстановление нормальной концентрации BDNF [37]. Снижение BDNF отмечается и при хронической головной боли и изменяется в зависимости от ее продолжительности и интенсивности [12]. Низкий уровень BDNF сопровождается снижением пластичности нейронов и нарушением когнитивных функций. При этом у молодых людей нарушение когнитивных функций коррелирует с повышением уровня BDNF, тогда как в группе представителей старшего возраста снижение когнитивных функций прослеживается на фоне пониженного уровня BDNF, что может объясняться более высокими регенеративными способностями молодого организма [2].

BDNF участвует в патогенезе многих заболеваний ЦНС, прежде всего нейродегенеративных, травматических и ишемических.

1. BDNF как индикатор заболеваний центральной нервной системы

1.1. Болезнь Альцгеймера

Болезнь Альцгеймера (БА) – одно из наиболее распространенных нейродегенеративных заболеваний, которое поражает гиппокамп и кортикальные нейроны, приводя к нарушению когнитивных способностей. Следует отметить, что BDNF имеет решающее значение для поддержания взрослых кортикальных нейронов энторинальной коры. Недостаточность BDNF может объяснять дефицит памяти, гибель нейрональных клеток и изменения синаптической пластичности, наблюдаемые при БА, а также может привести к дефициту нейрогенеза у взрослых в гиппокампе [60].

Данные ряда исследований свидетельствуют о снижении уровня циркулирующего BDNF у пациентов с болезнью Альцгеймера и лиц с умеренными когнитивными нарушениями [56], а также у людей на раннем этапе развития данного заболевания, еще до начала появления симптомов [62]. Кроме того, снижение уровня BDNF в сыворотке крови человека было связано с уменьшением объема гиппокампа и образованием амилоидных бляшек [38]. Значительный объем данных указывает на то, что обеспечение повышенного уровня доставки BDNF в головной мозг может быть перспективным терапевтическим подходом при лечении БА [30,40,65]. С этой целью ряд авторов предлагают использовать астроциты, как клетки, способные стимулировать регенерацию поврежденных нейронов или защищать существующие клетки от дегенерации нейронных структур головного мозга и дисфункции ЦНС [20,24]. Были предложены, по крайней мере, три основные стратегии: трансплантация астроцитов или фармакологическая терапия их дисфункции, или коррекция на генетическом уровне [36,53].

1.2. Болезнь Паркинсона

Болезнь Паркинсона (БП) – идиопатическое нейродегенеративное расстройство, которое ежегодно поражает более двух миллионов человек во всем мире и является вторым по распространенности нейродегенеративным заболеванием после БА. Оно характеризуется прогрессирующей дегенерацией нигростриатальных дофаминергических нейронов и развитием внутриклеточных белковых агрегатов, что ухудшает как когнитивные, так и двигательные функции (тремор, ригидность и брадикинезия). Многочисленные доклинические и клинические исследования показали изменение уровня BDNF у лиц с БП, что свидетельствует о его потенциальной роли в патогенезе этого расстройства. BDNF является критическим фактором жизнеспособности и созревания дофаминергических нейронов, потеря которых в черной субстанции pars compacta приводит к дофаминергическому дефициту в стриатуме [32]. Было обнаружено снижение концентрации BDNF в мозговой ткани посмертно и в черной субстанции пациентов с БП [61].

Активно обсуждается вопрос о лечении пациентов с БП путем повышения уровня BDNF. На модели крыс было продемонстрировано, что генная терапия BDNF нигральных дофаминовых нейронов предотвращает дегенерацию стриатума на ранней стадии БП [51]. Медикаментозное лечение затруднено в связи со сложностью транспортировки BDNF в мозг из кровотока вследствие ряда проблем, возникающих при его проникновении через гематоэнцефалический барьер [43]. Интересными являются исследования, предлагающие физическую нагрузку как альтернативное лечение, потенциально оказывающие положительное влияние на концентрацию BDNF [51].

1.3. Болезнь Хантингтона (БХ)

Болезнь Хантингтона (БХ) – это нейродегенеративное расстройство, которое наследуется в аутосомно-доминантном генетическом варианте. В конечном счете, БХ вызывается расширенным повтором CAG в гене хантингтина, что приводит к выработке аномального белка. Клинически БХ проявляется характерной хореей, дистонией, нарушением координации, когнитивными и психическими нарушениями.

Роль BDNF в развитии БХ широко исследована. Поскольку стриатум не продуцирует BDNF, а основными его источниками являются кора и таламус, то снижение доставки BDNF приводит к снижению синаптической активности стриатума и, как следствие, к потере синапсов [22]. Трансплантация BDNF-сверхэкспрессирующих нервных стволовых клеток человека в стриатум крысы демонстрировала значительные поведенческие улучшения, гистологически была доказана дифференцировка трансплантатов в клетки ГАМКергических нейронов. Вероятно, что такой метод может быть эффективной терапевтической стратегией для лечения пациентов с БХ в будущем [42].

1.4. Гипоксия

BDNF обладает антигипоксическими и нейропротективными свойствами и способен активно изменять метаболизм клеток нервной ткани [2]. Мозговой нейротрофический фактор повышает устойчивость животных к действию острой гипобарической гипоксии и оказывает влияние на работу дыхательной цепи митохондрий. Антигипоксический эффект BDNF реализуется за счет сохранения активности NADH-зависимого пути окисления субстратов и синтеза АТФ [1].

В процессе восстановления пациентов после инсульта большую роль играет явление нейропластичности, в частности, нейрогенез и восстановление синапсов периинфарктной зоны можно рассматривать как процессы самовосстановления. В недавно опубликованных исследованиях отмечено, что уровень BDNF в течение первых 24 часов после инсульта был значительно выше у пациентов в возрасте до 65 лет по сравнению с пожилыми людьми, кроме того, дефицит BDNF связан с более тяжелой патофизиологией инсульта [1,28,49]. Итальянские ученые предлагают использовать сывороточный BDNF как маркер благоприятного прогноза на восстановление после перенесенного инфаркта [34].

1.5. Головные боли и мигрень

BDNF связан с модуляцией боли и центральной сенсибилизацией. Исследования Fischer M. и соавт. (2012) показали роль BDNF в патофизиологии мигрени и кластерной головной боли из-за его известного взаимодействия с пептидом, связанным с геном кальцитонина. В двухцентровом проспективном исследовании были включены четыре диагностические группы: эпизодическая мигрень с аурой и без нее, эпизодическая кластерная головная боль, частая эпизодическая головная боль напряжения и здоровые люди. У пациентов с мигренью были выявлены достоверно более высокие уровни BDNF в сыворотке крови во время приступов мигрени по сравнению с интервалами без головной боли (P<0,01), пациентами с головной болью напряжения (P<0,05) и здоровыми контрольными группами (P<0,001). У пациентов с кластерной головной болью наблюдались достоверно более высокие концентрации BDNF внутри и вне кластерных приступов по сравнению со здоровыми контрольными группами (Р<0,01, Р<0,05). BDNF повышается во время приступов мигрени и при кластерной головной боли [33]. Результаты данного исследования коррелируют с работами других авторов [25,58], что еще в большей степени подтверждает участие BDNF в патофизиологии первичных головных болей, а показатели уровня BDNF могут помочь в дифференциальной диагностике мигрени и головной боли.

В исследовании Эверт Л.С. и соавт. (2018) показано, что подростки с рецидивирующей головной болью отличались меньшим числом лиц с нормальным уровнем BDNF и большей долей лиц с повышенным содержанием этого показателя [18].

Данные последних исследований у детей свидетельствуют о новых потенциальных факторах риска развития атеросклероза, которые могут быть связаны с головными болями. Так, результаты исследований Sordyl J. и совт. (2019) показали, что дети с головными болями имеют более низкий уровень общего холестерина и более высокий уровень BDNF, чем контрольная группа [57].

1.6. Нарушения психоэмоционального статуса

В настоящее время активно изучается проблема интернет-зависимости, которая характеризуется чрезмерным использованием интернет-игр и концептуализируется как поведенческая зависимость. Поскольку было выдвинуто предположение, что BDNF участвует в развитии и поддержании аддиктивных расстройств, было проведено исследование (Geisel O. и соавт., 2013) экспрессии BDNF при интернет-зависимости. Авторами измерялся уровень BDNF в сыворотке крови у подростков мужского пола с интернет-зависимостью и индивидуально подобранных здоровых лиц контрольной группы [35]. В результате данного исследования не было выявлено значимых различий в уровне BDNF сыворотки крови пациентов с интернет-зависимостью в сравнении с контролем, что, вероятно, может быть связано с малочисленностью обследованной авторами выборки (n=20). Тем не менее, поиск метаболических маркеров и факторов риска формирования интернет-зависимости, безусловно, актуален и диктует необходимость проведения дальнейших исследований в этом направлении.

При всех видах аддикции у подростков велика вероятность нарушений психоэмоционального статуса и развития большого числа пограничных психических расстройств. В свою очередь, данные расстройства сопряжены с изменениями уровня BDNF, что подтверждают многочисленные исследования.

В работе Эверт Л.С. и соавт. (2018) представлены данные исследования, показавшие, что подростки с нарушением психоэмоционального статуса отличаются более низким содержанием BDNF в плазме крови, выявлена тенденция к снижению концентрации BDNF по мере нарастания степени выраженности дистресса, депрессии, тревоги, соматизации и астении [18].

Palma-Álvarez R.F. и соавт. (2017) доказали, что уровень BDNF связан с несколькими психиатрическими заболеваниями и аддиктивными расстройствами. Его уровни в плазме и сыворотке крови могут отражать концентрацию BDNF в центральной нервной системе (ЦНС) и, косвенно, процессы в ЦНС. По мнению авторов, периферический BDNF может быть биомаркером в клинической практике данных заболеваний и расстройств [52].

Zaman Emon М.Р. и соавт. (2020) считают, что низкие уровни BDNF в сыворотке крови могут быть вовлечены в патофизиологию депрессивных расстройств, а снижение уровня BDNF в сыворотке крови может быть использовано в качестве маркера ранней оценки риска развития депрессии [63,64].

Известно, что уровень BDNF снижен у пациентов с психическими расстройствами, что требует своевременной коррекции. De Almeida Claudino F.C. и соавт. (2020) провели исследование о влиянии индивидуальной психотерапии на уровень BDNF у пациентов с психическими расстройствами (n=293). У депрессивных пациентов при сочетании психотерапии с медикаментозным лечением наблюдалось повышение уровня BDNF. Отмечалось повышение уровня BDNF на фоне психотерапии у пациентов с булимией, пограничными состояниями и депривацией сна. Таким образом, BDNF может быть дополнительным инструментом и для оценки эффективности психотерапии [29].

Cогласно нейротрофической теории депрессии, развитие последней связано со снижением уровня BDNF, а терапия антидепрессантами уменьшает выраженность депрессивного поведения и повышает содержание BDNF. Таким образом, BDNF может выступать в роли биологического маркера симптомов тревоги у лиц с депрессивными расстройствами, получающих терапию антидепрессантами. Этот показатель может служить маркером клинического ответа на лечение депрессивных расстройств [55].

За последние десятилетия наука накопила огромное количество знаний относительно сложной роли, которую играет BDNF, как важный фактор, необходимый для развития нервной системы, так и нейромодулятор, необходимый для обеспечения синаптической пластичности во взрослом организме. Мозговой нейротрофический фактор головного мозга вовлечен в патогенетические механизмы неврологических и психических заболеваний. Дисфункция нейропластичности обусловливает развитие нейродеструктивных заболеваний и психических расстройств. При инсульте и психических расстройствах наблюдается увеличение нейрогенеза, а при нейродегенеративных заболеваниях – замедление этого процесса. Понимание роли нейротрофических факторов в формировании неврологических и психических заболеваний может помочь усовершенствовать их диагностику и обеспечить создание нового класса лекарственных средств.

2. Взаимосвязь уровня нейротрофического фактора BDNF с состоянием когнитивных функций у подростков

Проблема психосоматических расстройств и нарушений психоэмоционального статуса у детей и подростков является в настоящее время актуальной проблемой медицины [3-8].

Не менее важной задачей является своевременная диагностика и эффективная коррекция данных нарушений с учетом особенностей метаболических процессов, протекающих в мозговой ткани и влияющих на функционирование ЦНС [13-18]. Особую роль в модуляции нейропластических процессов играют нейротрофические ростковые факторы (НТФ). На сегодняшний день наиболее изученным является мозговой нейротрофический фактор – brain-derived-neurotrophic-factor) (BDNF). Он относится к физиологически активным полипептидам, которые регулируют рост и дифференцировку нейронов в процессе филогенеза, способствуют формированию новых синаптических связей в постнатальном периоде. BDNF играет решающую роль в патогенезе нейродегенеративных заболеваний, в восстановлении функций при травматических и сосудистых поражениях нервной системы. В последние годы к нейродегенеративным заболеваниям стали относить такие заболевания, как эпилепсия, шизофрения, депрессия.

Среди нейротрофических факторов особое положение занимает нейротрофический фактор мозга (BDNF), представляющий собой белок с молекулярной массой 27 кДа, экспрессирующийся в фибробластах, астроцитах, нейронах, тромбоцитах, а также в леммоцитах [45]. В период развития нервной системы BDNF участвует в дифференцировке нейронов, в синаптогенезе, играет роль в долгосрочном потенциировании и синаптической пластичности. Предполагается, что он может играть роль в образовании памяти.

Поскольку эмбриональное развитие тромбоцитов и нейронов происходит от одного и того же предшественника в нервном гребешке, концентрация BDNF в крови может отражать уровень синтеза BDNF в ЦНС. На сегодняшний день известно 2 типа рецепторов к BDNF: первые - низкоафинные рецепторы к NGF с молекулярной массой 75 кДальтон (LNGFR), вторые - высокоафинные рецепторы к тропомиозинкиназе-В с молекулярной массой 145 кДальтон (TrkB). Эти рецепторы определяют специфичность действия BDNF. Функциональная активность нейротрофических факторов (в т.ч. BDNF) довольно велика. В период развития нервной системы они участвует в дифференцировке, созревании нейронов и формировании синапсов. Во взрослом организме играют нейропротекторную роль, осуществляют защиту нейронов головного мозга от ишемии. BDNF и серотонинергическая система, взаимодействуя друг с другом в ЦНС и совместно модулируя мозговые процессы, участвуют в патогенезе тревоги, депрессии и нарушении когнитивных процессов у человека [44].

Терапия антидепрессантами увеличивает выработку BDNF, что приводит к восстановлению процессов нейрогенеза и нейрональной пластичности. В последние годы широко исследуется возможность использования показателя концентрации BDNF в сыворотке крови и/или полиморфизмов гена BDNF для прогноза или оценки эффективности ответа на терапию. Выявление значимой роли НТФ и, в частности, BDNF в стимуляции нейропластичности, является перспективным в лечении сосудистых, травматических и нейродегенеративных заболеваний нервной системы.

Целью нашего исследования было: оценить взаимосвязи уровня BDNF с наличием и структурой нарушений психоэмоционального статуса и когнитивных функций у подростков 12-17 лет для обоснования необходимости коррекции данных нарушений. Для реализации поставленной цели сформулированы следующие задачи:

1. Изучить частоту встречаемости и структуру нарушений психоэмоционального статуса у подростков 12-17 лет.

2. Оценить уровень нейротрофического фактора BDNF в плазме крови подростков с наличием дистресса и соматизации, с различной выраженностью депрессии и уровнем тревоги; с наличием и степенью выраженности астении.

3. Исследовать взаимосвязь содержания BDNF в плазме крови с различным состоянием когнитивных функций (памяти, внимания, вербально-логического мышления).

2.1. Материалы и методы исследования

Объектом исследования были подростки 12-17 лет (мальчики и девочки) в количестве 80 человек, пациенты детского соматического отделения клиники НИИ медицинских проблем Севера г. Красноярска, предметом исследования – нейротрофический фактор BDNF, когнитивные функции, психоэмоциональный статус. Все обследованные разделены на 14 групп по наличию и степени выраженности нарушений психоэмоционального статуса и 7 групп – по характеристике когнитивных функций.

Состояние психоэмоционального статуса (уровень дистресса, депрессии, тревоги и соматизации) определяли с использованием русскоязычного четырехмерного опросника «4ДДТС», разработанного голландскими специалистами B. Terluin и соавт. (The Four-Dimensional Symptom Questionnaire – 4DSQ) (B. Terluin и соавт., 2006) [59]. Данный опросник был специально разработан для разделения клинических проявлений дистресса и соматизации и проявлений депрессии и тревоги в условиях первичного звена здравоохранения и при скрининговых исследованиях. Опросник 4DSQ представляет собой анкету для самостоятельного заполнения пациентами, состоит из 50 пунктов, оценивающих у обследуемого выраженность симптомов по субшкалам дистресса, депрессии, тревоги и соматизации за предшествующий 7-дневный период. Варианты ответов на вопросы сформулированы как «нет», «иногда», «периодически», «часто», «очень часто или постоянно». Ответы оцениваются по шкале от 0 до 2 баллов, где 0 баллов – «нет»; 1 – «иногда»; 2 – для всех остальных вариантов ответа. При обработке опросника количество баллов суммируется в соответствии с отдельными шкалами. Шкала стресса содержит 16 пунктов (общая сумма баллов от 0 до 32); шкала депрессии – 6 пунктов (общая сумма баллов от 0 до 12); шкала тревожности – 12 пунктов (общая сумма баллов от 0 до 24); шкала соматоформных нарушений – 16 пунктов (общая сумма баллов от 0 до 32). После подписания информированного согласия на участие в исследовании пациентами проводилось заполнение опросника 4ДДТС в присутствии исследователя, время заполнения опросника cоставляло 15-20 мин.

Оценку когнитивных функций (кратковременной памяти, объема внимания, вербально-логическое мышление) осуществляли по методике Е.Н. Рогова (1996) [10]. Определение уровня нейротрофического фактора BDNF в плазме крови проводили методом ИФА.

Полученные результаты подвергнуты статистической обработке на персональном компьютере с применением пакета прикладных программ «Statistica 12.0 for Windows». Анализ статистической значимости различий качественных бинарных признаков проведен с помощью критериев χ2 Пирсона, а для малых выборок – двусторонний точный критерий Фишера [9]. Для количественных показателей статистическая значимость различий оценивалась по критерию Манна-Уитни (в случае попарного сравнения).

2.2. Результаты исследования

В результате проведенного исследования установлено, что от 19 до 46% обследованных детей имели нарушения различных характеристик психоэмоционального статуса: у 45,6% подростков выявлен повышенный уровень дистресса; у 46,9% – повышенный уровень соматизации; у 31,6% – повышенный уровень депрессии; у 19% – повышенный уровень тревоги. Для 45,6% детей были характерны клинические проявления астенического состояния.

При анализе структуры нарушений психоэмоционального статуса подростков 12-17 лет установлено, что у 54,4% обследованных отмечался низкий уровень дистресса, у 24,05% – умеренно повышенный и у 21,5% – значительно повышенный уровень дистресса; у 10,13% отмечался умеренно повышенный и у 21,52% – значительно повышенный уровень депрессии; у 7,59% диагностирован умеренно повышенный и у 11,39% – значительно повышенный уровень тревоги.

У половины всех обследованных подростков (53,2%) проявлений соматизации не отмечалось, у 34,2% степень выраженности соматизации достигала умеренно повышенного уровня и у 12,7% – значительно повышенного уровня. Для 45,6% были характерны клинические проявления астенического состояния, при этом у 32,9% астения была слабой степени выраженности и у 12,7% – умеренно выраженной.

Подростки с нарушением психоэмоционального статуса отличаются более низким содержанием мозгового нейротрофического фактора BDNF в плазме, выявлена тенденция к снижению концентрации BDNF по мере нарастания степени выраженности дистресса, депрессии, тревоги, соматизации и астении.

Мы проанализировали количественные показатели BDNF в группах обследованных с наличием и отсутствием нарушений психоэмоционального статуса. Выявлена тенденция к снижению концентрации BDNF по мере нарастания степени выраженности нарушений данного статуса. Количество детей с нормальным содержанием НТФ уменьшалось по мере нарастания выраженности депрессии.

Нормальное содержание BDNF в 44,3% случаев сочеталось с низким уровнем тревоги, в 2,5% случаев регистрировалось у подростков с умеренно повышенным и в 5,1% - со значительно повышенным уровнем тревоги. Что также подтверждало общую тенденцию.

Нормальное содержание BDNF регистрировалось у 27,9% подростков без астенических проявлений, у 21,5% – со слабо выраженной астенией и у 2,5% – с умеренно выраженной астенией.

Тенденция к более низким значениям BDNF выявлена и относительно когнитивных функций, его концентрация была ниже у детей с более выраженными нарушениями памяти, внимания и мышления. Нарушение когнитивных функций (снижение памяти, объема внимания и вербально-логического мышления) ассоциируется у подростков с более низкой концентрацией BDNF. Снижение уровня BDNF нарастает по мере увеличения степени выраженности когнитивной дисфункции.

Выводы

1. Структура нарушений психоэмоционального статуса у обследованных нами подростков 12-17 лет представлена повышенным уровнем дистресса (у 45,6%), повышенным уровнем соматизации (у 46,9%), повышенным уровнем депрессии (31,6%), повышенным уровнем тревоги (у 19,0%). Для 45,6% детей были характерны клинические проявления астении.

2. Подростки с нарушением психоэмоционального статуса отличаются более низким содержанием НТФ в плазме, выявлена тенденция к снижению концентрации BDNF по мере нарастания степени выраженности дистресса, депрессии, тревоги, соматизации и астении.

3. Нарушение когнитивных функций (снижение памяти, объема внимания и вербально-логического мышления) ассоциируется у подростков с более низкой концентрацией НТФ. Снижение уровня BDNF нарастает по мере увеличения

Результаты данного исследования могут быть использованы в практическом здравоохранении для прогноза или оценки эффективности лечения нарушений психоэмоционального статуса и когнитивных функций у детей.

Список литературы:

1. Астраханова Т. А., Уразов М. Д., Усенко А. В., Митрошина Е.В., Мищенко Т.А., Щелчкова Н.А., Ведунова М.В. BDNF-опосредованная регуляция функционального состояния митохондрий клеток головного мозга в условиях гипоксии // Современные технологии в медицине. 2018;10(3):88–94. DOI: 10.17691/stm2018.10.3.10.
2. Белоусова Н.П., Громова О.А., Пепеляев Е.Г., Семенов В.А., Субботин А.В. Взаимосвязь когнитивных нарушений и уровня BDNF у лиц молодого возраста // Медицина в Кузбассе. 2017;16(4):39–43.
3. Васильева Л.В. Эверт Л.С., Терещенко С.Ю., Горбачева Н.Н., Шубина М.В. Панические расстройства у школьников Сибири (на примере г. Красноярска) // Профилактическая и клиническая медицина. 2014;2(51):93-96.
4. Зайцева О. И., Деревцова С.Н., Эверт Л.С., Пуликов А.С., Москаленко О.Л.  Вариации психовегетативного статуса и адаптационные возможности школьников, проживающих в различных регионах Сибири // Вестник новых медицинских технологий. 2012;2:139-141.
5. Макаров И. В. Клиническая психиатрия детского и подросткового возраста. СПб.: Наука и Техника. 2013.
6. Потупчик Т.В., Веселова О.Ф., Эверт Л.С., Крысенко Л.В., Паничева Е.С. Коррекция когнитивных нарушений у детей с использованием ноотропных препаратов // Обозрение психиатрии и медицинской психологии им. В.М. Бехтерева. 2015;3:109-113.
7. Потупчик Т.В., Веселова О.Ф., Эверт Л.С. Фармакодинамические аспекты применения некоторых ноотропных средств при когнитивных нарушениях // Фарматека. 2014;13:90-95.
8. Потупчик Т., Веселова О., Эверт Л. Ноотропные препараты при нарушениях когнитивных функций у детей // Врач. 2016;4:75-78.
9. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ «STATISTICA». М.: Медиа Сфера. 2002.
10. Рогов Е.И. Настольная книга практического психолога в образовании: учебное пособие. М.: ВЛАДОС, 1996.
11. Рудницкая Е.А., Колосова Н.Г., Стефанова Н.А. Нейротрофическое обеспечение головного мозга в онтогенезе и при развитии нейродегенеративных заболеваний // Вестник Московского Университета. Серия 16: Биология. 2016;4:72–82.
12. Тян К.В., Калинский П.П., Ракитова А.В. Тревожно-депрессивная симптоматика и уровень нейротрофического фактора головного мозга у пациентов с головной болью напряжения // Пермский медицинский журнал. 2017;34(6):34–9. DOI: 10.17816/pmj34634-39.
13. Эверт Л.С., Покидышева Л.И.,. Егоров А.А, Зайцева О.И., Игнатова И. А, Реушева С.В., Паничева Е.С., Ахмельдинова Ю.Р. Оценка психоэмоционального статуса, латерального фенотипа и высших мозговых функций у детей и подростков: программа для ЭВМ. ФГБНУ «Научно-исследовательский институт медицинских проблем Севера». Красноярск, 2016. № гос. рег. программы для ЭВМ № 2016614566.
14. Эверт Л.С. Зайцева О.И., Петрова И.А., Паничева Е.С., Боброва Е.И. Показатели психоэмоционального статуса в оценке адаптации детей северян к новым климатогеографическим условиям проживания // Вестник новых медицинских технологий. 2013;2:64-69.
15. Эверт Л.С., Терещенко С.Ю., Реушева С.В., Гришкевич Н.Ю., Бахшиева С.А., Зайцева О.И., Паничева Е.С., Ахмельдинова Ю.Р. Способ оценки нарушений психосоматического статуса у детей и подростков. Современные проблемы науки и образования. 2016;4 [Электронный ресурс] URL: http://www.science-education.ru/article/view?id=24897
16. Эверт Л.С., Реушева С.В., Зайцева О.И., Терещенко С.Ю., Паничева Е.С., Прахин Е И., Гришкевич Н.Ю., Бахшиева С.А., Боброва Е.И., Власова Е.Н., Быкова Е. В. Способ оценки психосоматического статуса у детей с дисплазией соединительной ткани (медицинская технология). Красноярск-Абакан, 2015.
17. Эверт Л.С., Гришкевич Н.Ю., Бахшиева С.А., Зайцева О И., Потупчик Т.В., Паничева Е.С. Характеристика этнических и возрастно-половых особенностей психосоматических расстройств у школьников Сибири // Обозрение психиатрии и медицинской психологии им. В.М. Бехтерева. 2016;3:61-66.
18. Эверт Л.С., Потупчик Т.В., Реушева С.В., Гришкевич Н.Ю., Зайцева О.И., Боброва Е.И., Ахмельдинова Ю.Р. Уровень мозгового нейротрофического фактора BDNF у подростков с дисплазией соединительной ткани и различными психосоматическими синдромами // Современные проблемы науки и образования. 2018;5. URL: http://science-education.ru/ru/article/view?id=28072.
19. Эверт Л.С., Реушева С.В., Паничева Е.С., Зайцева О.И., Гришкевич Н.Ю., Бахшиева С.А., Боброва Е.И. Эмоционально-поведенческие расстройства у школьников южных регионов Сибири с синкопальными состояниями // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. 2014;9(часть 2):140-144.
20. Anderson M.A., Burda J.E., Ren Y., Ao Y., O'Shea T.M., Kawaguchi R., Coppola G., Khakh B.S., Deming T.J., Sofroniew M.V. Astrocyte scar formation aids central nervous system axon regeneration // Nature. 2016;532(7598):195-200. DOI: 10.1038/nature17623.
21. Badrlou E., Ghafouri-Fard S., Omrani M.D., Neishabouri S.M., Arsang-Jang S., Taheri M., Pouresmaeili F. Expression of BDNF-Associated lncRNAs in Treatment-Resistant Schizophrenia Patients // Mol Neurosci. 2021;5. DOI: 10.1007/s12031-020-01772-9
22. Bawari S., Sandro T., Archana A., Fazel N.S.S., Nabavi S.F., Xu S., Vacca R.A., Nabavi S.M., Shirooie S. Targeting BDNF signaling by natural products: novel synaptic repair therapeutics for neurodegeneration and behavior disorders // Pharmacol Res. 2019;148:104458. DOI: 10.1016/j.phrs.2019.104458.
23. Beeri M.S., Sonnen J. Brain BDNF expression as a biomarker for cognitive reserve against Alzheimer disease progression // Neurology. 2016;86(8):702–3. DOI: 10.1212/WNL.0000000000002389.
24. Blanco-Suárez E., Caldwell A.L., Allen N.J. Role of astrocyte-synapse interactions in CNS disorders. // J Physiol. 2017;595(6):1903-1916. DOI: 10.1113/JP270988.
25. Blandini F., Rinaldi L., Tassorelli C., Sances G., Motta M., Samuele A., Fancellu R., Nappi G., Leon A. Peripheral levels of BDNF and NGF in primary headaches // Cephalalgia. 2006;26(2):136-42. DOI: 10.1111/j.1468-2982.2005.01006.x.
26. Boschen K.E., Klintsova A.Y. Neurotrophins in the brain: interaction with alcohol exposure during development // Vitamins and hormones. 2017;104:197–242. DOI:org/10.1016/bs.vh.2016.10.008.
27. Budni J., Bellettini-Santos T., Mina F., Garcez М.М., Zugno А.L. The involvement of BDNF, NGF and GDNF in aging and Alzheimer's disease // Aging Dis. 2015;6(5):331–41. DOI: 10.14336/AD.2015.0825.
28. Chan A., Yan J., Csurhes P., McCombe P. Circulating brain derived neurotrophic factor (BDNF) and frequency of BDNF positive T cells in peripheral blood in human ischemic stroke: effect on outcome // J Neuroimmunol. 2015;286:42-7. DOI: 10.1016/j.jneuroim.2015.06.013.
29. De Almeida Claudino F.C., Gonçalves L., Felipe Barreto Schuch F.B., Sampaio Martins H.R., da Rocha N.S. The Effects of Individual Psychotherapy in BDNF Levels of Patients With Mental Disorders: A Systematic Review // Front Psychiatry. 2020;11:445. DOI: 10.3389/fpsyt.2020.00445.
30. Devi L., Ohno M. TrkB reduction exacerbates Alzheimer's disease-like signaling aberrations and memory deficits without affecting beta-amyloidosis in 5XFAD mice // Transl Psychiatry. 2015; 5;5(5):e562. DOI: 10.1038/tp.2015.55.
31. Eyileten C., Kaplon-Cieslicka A., Mirowska-Guzel D., Malek L.^., Postula M. Antidiabetic effect of brain-derived neurotrophic factor and its association with inflammation in type 2 diabetes mellitus // J Diabetes Res. 2017;2017:1–14. DOI: 10.1155/2017/2823671.
32. Ferreira R.N., de Miranda A.S., Rocha N.P., Silva A.S., Teixeira A.L., Camargos E.S. Neurotrophic factors in Parkinson’s disease: what have we learned from pre-clinical and clinical studies? // Curr Med Chem. 2018;25:3682–3702. DOI: 10.2174/0929867325666180313101536.
33. Fischer M., Wille G., Klien S., Shanib H., Holle D., Gaul C., Broessner G. Brain-derived neurotrophic factor in primary headaches // J Headache Pain. 2012 Aug;13(6):469-75. DOI: 10.1007/s10194-012-0454-5.
34. Gandolfi M., Smania N., Vella A., Picelli А., Chirumbolo S. Assessed and Emerging Biomarkers in Stroke and Training-Mediated Stroke Recovery: State of the Art // Neural Plast. 2017;2017:1389475. DOI: 10.1155/2017/1389475.
35. Geisel O., Banas R., Schneider M., Hellweg R., Müller C.A. Serum levels of brain-derived neurotrophic factor in patients with internet use disorder // Psychiatry Res. 2013;30;209(3):525-8. DOI: 10.1016/j.psychres.2012.12.020.
36. Gorshkov K., Aguisanda F., Thorne N., Zheng W. Astrocytes as targets for drug discovery. // Drug Discov Today. 2018;23(3):673-680. DOI: 10.1016/j.drudis.2018.01.011.
37. Hing B., Sathyaputri L., Potash J.B. A comprehensive review of genetic and epigenetic mechanisms that regulate BDNF expression and function with relevance to major depressive disorder // Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2018;177(2):143–167. DOI: 10.1002/ajmg.b.32616.
38. Hwang K.S., Lazaris A.S., Eastman J.A., Teng E., Thompson P.M., Gylys K.H. Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative. Plasma BDNF levels associate with Pittsburgh compound B binding in the brain // Alzheimers Dement. 2015;1:187–93. DOI: 10.1016/j.dadm.2015.01.005.
39. Johnson D., Lanahan A., Buck C.R., Morgan С., Mercer Е., Bothwell М., Chao М. Expression and structure of the human NGF receptor // Cell. 1986;47(4):545–54. doi: 10.1016/0092-8674(86)90619-7.
40. Kaminari A., Giannakas N., Tzinia A., Tsilibary E.C. Overexpression of matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) rescues insulin-mediated impairment in the 5XFAD model of Alzheimer's disease// Sci Rep. 2017;7(1):683. DOI: 10.1038/s41598-017-00794-5
41. Kaplan D.R., Hempstead B.L., Martin-Zanca D., Chao M.V. Parad L.F., The trk proto-oncogene product: a signal transducing receptor for nerve growth factor. Science. 1991;252(5005):554–8. DOI: 10.1126/science.1850549.
42. Kim H.S., Jeon I., Noh J.E., Lee H., Hong K.S., Lee N., Pei Z., Song J., Kim H.S. Intracerebral Transplantation of BDNF-overexpressing Human Neural Stem Cells (HB1.F3.BDNF) Promotes Migration, Differentiation and Functional Recovery in a Rodent Model of Huntington's Disease // Exp Neurobiol. 2020;29(2):130-7. DOI: 10.5607/en20011.
43. Kopec B.M., Zhao L., Rosa-Molinar E., Siahaan T.J., Kopec B.M. Non-invasive Brain Delivery and Efficacy of BDNF in APP/PS1 Transgenic Mice as a Model of Alzheimer's Disease // Med Res Arch. 2020;8(2):2043. DOI: 10.18103/mra.v8i2.2043.
44. Kuipers S.D., Bramham C.R. Brain-derived neurotrophic factor mechanisms and function in adult synaptic plasticity: new insights and implications for therapy // CurrOpin Drug DiscovDevel. 2006;9:580-586.
45. Martinowich K., Manji H., Lu B. New insights into BDNF function in depression and anxiety // Nat Neurosci. 2007;10:1089–1093.
46. Lu B., Nagappan G., Lu Y. BDNF and synaptic plasticity, cognitive function, and dysfunction // Handb Exp Pharmacol. 2014;220:223–50. DOI: 10.1007/978-3-642-45106-5_9.
47. Naegelin Y., Saeuberli K., Schaedelin S., Dingsdale H., Magon S., Baranzini S., Amann M., Parmar K., Tsagkas C., Calabrese P., Penner I.K., Kappos L., Barde Y.A., Naegelin Y. Levels of brain-derived neurotrophic factor in patients with multiple sclerosis // Ann Clin Transl Neurol. 2020;7(11):2251-2261. DOI: 10.1002/acn3.51215.
48. Nguyen K..Q, Rymar V.V., Sadikot A.F. Impaired TrkB Signaling Underlies Reduced BDNF-Mediated Trophic Support of Striatal Neurons in the R6/2 Mouse Model of Huntington's Disease // Front Cell Neurosci. 2016;10:37. DOI: 10.3389/fncel.2016.00037.
49. Miranda M., Morici J.F., Zanoni M.B., Bekinschtein P. Brain-derived neurotrophic factor: a key molecule for memory in the healthy and the pathological brain // Front Cell Neurosci. 2019;13:363. DOI: 10.3389/fncel.2019.00363.
50. Paillard T., Rolland Y., de Souto Barreto P. Protective Effects of Physical Exercise in Alzheimer's Disease and Parkinson's Disease: A Narrative Review // J Clin Neurol. 2015;11(3):212–9. DOI: 10.3988/jcn.2015.11.3.212.
51. Palasz E., Wysocka A., Gasiorowska A., Chalimoniuk M., Niewiadomski W., Niewiadomska G. BDNF as a Promising Therapeutic Agent in Parkinson's Disease // Int J Mol Sci. 2020;21(3):1170. DOI: 10.3390/ijms21031170.
52. Palma-Álvarez R.F., Ros-Cucurull E., Amaro-Hosey K., Rodriguez-Cintas L., Grau-López L., Corominas-Roso M., Cristina Sánchez-Mora C., Roncero C. Peripheral levels of BDNF and opiate-use disorder: literature review and update // Rev Neurosci. 2017;28(5):499-508.
53. Pins B., Cifuentes-Díaz C., Farah A.T., López-Molina L., Montalban E., Sancho-Balsells A., López A., Ginés S., Delgado-García J.M., Alberch J., Gruart A., Girault J.A., Giralt A. Conditional BDNF Delivery from Astrocytes Rescues Memory Deficits, Spine Density, and Synaptic Properties in the 5xFAD Mouse Model of Alzheimer Disease // J Neurosci. 2019; 27;39(13):2441-2458. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.2121-18.2019
54. Rios M. Neurotrophins and the regulation of energy balance and body weight // Handb Exp Pharmacol. 2014;220:283–307. DOI: 10.1007/978-3-642-45106-5_11.
55. Satomura E., Baba H., Nakano Y., Maeshima H., Suzuki T., Arai H. Correlations between brain-derived neurotrophic factor and clinical symptoms in medicated patients with major depression // J Affect Disord. 2011;135(1-3):332-5. DOI: 10.1016/j.jad.2011.06.041. Epub 2011 Jul 19.
56. Song J.H, Yu J.T., Tan L. Brain-derived neurotrophic factor in Alzheimer's disease: risk, mechanisms, and therapy // Mol Neurobiol. 2015;52:1477–93. DOI: 10.1007/s12035-014-8958-4.
57. Sordyl J., Kopyta I., Sarecka-Hujar B.,  Francuz T., Matusik P., Małecka-Tendera E. Lipid levels and selected biomarkers of vascular changes in children with idiopathic headaches - a preliminary report // Arch Med Sci. 2019;15(1):120-125. DOI: 10.5114/aoms.2018.73983.
58. Tanure M.T., Gomez R.S., Hurtado R.C., Teixeira A.L., Domingues R.B. Increased serum levels of brain-derived neurotropic factor during migraine attacks: a pilot study // J Headache Pain. 2010;11(5):427-30. DOI: 10.1007/s10194-010-0233-0.
59. Terluin B., van Marwijk H.W.J., Adèr H.J., de Vet H.C.W., Penninx B.W.J.H., Hermens M.L.M., van Boeijen C.A., van Balkom A.J.L.M., van der Klink J.J.L., Stalman W.A.B. The Four-Dimensional Symptom Questionnaire (4DSQ): a validation study of a multidimensional self-report questionnaire to assess distress, depression, anxiety and somatization // BMC Psychiatry. 2006;6:34.
60. Toda T., Gage F.H. Review: adult neurogenesis contributes to hippocampal plasticity // Cell Tissue Res. 2017;373:693–709. DOI: 10.1007/s00441-017-2735-4.]
61. 61.Ventriglia M., Zanardini R., Bonomini C., Zanetti О., Volpe D., Pasqualetti P., Gennarelli M., Bocchio-Chiavetto L. Serum brain-derived neurotrophic factor levels in different neurological diseases // Biomed Res Int. 2013;2013:901082. DOI: 10.1155/2013/901082.
62. Weinstein G., Preis S.R., Beiser A.S., Kaess B., Chen T.C., Satizabal C., Rahman F., Benjamin E.J., Vasan R.S., Seshadri S. Clinical and environmental correlates of serum BDNF: a descriptive study with plausible implications for AD research // Curr Alzheimer Res 2017;14:722–30. DOI: 10.2174/1567205014666170203094520
63. Zaman Emon M.P., Das R., Nishuty N.L.,^.Bhuiyan M. A, Islam M.R. Reduced serum BDNF levels are associated with the increased risk for developing MDD: a case-control study with or without antidepressant therapy // Res Notes.2021;13(1):83. DOI: 10.1186/s13104-020-04952-3
64. Zhang X., Xue Y., Li J., Xu H., Yan W., Zhao Z., Yu W., Zhai X., Sun Y., Wu Y., Li Y., Gui L., Yu D., Xiao Z., Yin S., Zhang X. The involvement of ADAR1 in antidepressant action by regulating BDNF via miR-432 // Behav Brain Res. 2021; 4;402:113087. DOI: 10.1016/j.bbr.2020.113087
65. Zhang Z., Liu X., Schroeder J.P., Chan C.B., Song M., Yu S.P., Weinshenker D., Ye K. 7,8-Dihydroxyflavone prevents synaptic loss and memory deficits in a mouse model of Alzheimer's disease // Neuropsychopharmacology. 2014;39(3):638-50. DOI: 10.1038/npp.2013.243