COVID-19 В ДЕТСКОМ ВОЗРАСТЕ: КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ, ПОСТКОВИДНЫЙ СИНДРОМ

COVID-19 В ДЕТСКОМ ВОЗРАСТЕ: КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ, ПОСТКОВИДНЫЙ СИНДРОМ

Эверт Л.С.

Костюченко Ю.Р.

Паничева Е.С.

Луцик М.Е.

Абдина О.Д.

Введение

Сегодня внимание всего мирового сообщества приковано к одной общей проблеме – распространению новой коронавирусной инфекции COVID-19, появившейся в Китае в конце декабря 2019 года, быстро охватившей многие страны мира и объявленной ВОЗ 11 марта 2020 года пандемией. По состоянию на 21 января 2022 г. во всем мире подтверждено 338 981 264 случаев COVID-19 и зарегистрировано 5 565 198 летальных исходов более чем в двухстах странах. Россия в настоящее время занимает 6-е место в мире по распространенности инфекции: в нашей стране с начала пандемии заболело 10 938 261 человек, умерло – 324 060.

Вирус демонстрирует очень высокую способность адаптироваться к изменениям геосферы, и за предельно короткое время появляются его новые штаммы. Появление нескольких штаммов за короткое время говорит о способности коронавируса адаптироваться к любым условиям, в которых он оказывается. В настоящее время штамм Дельта быстро вытесняется новой разновидностью вируса – штаммом «Омикрон».

Новая коронавирусная инфекция стала серьезным вызовом для здравоохранения во всем мире, но появление новых данных об этом заболевании порождает больше вопросов, чем ответов, особенно в детском возрасте. Начиная с первых недель регистрации инфекции по всей планете ученые и исследователи обращали внимание на тот факт, что среди заболевших определенный удельный вес составили дети. Имеющиеся на сегодня данные свидетельствуют о том, что дети составляют до 10% в структуре инфицированных SARS-CoV-2 и до 2% в структуре пациентов с диагностированными клиническими случаями COVID-19. В Российской Федерации дети составляют 6–7% зарегистрированных случаев COVID-19 [1].

По данным Роспотребнадзора, 8–10% заболевших COVID-19 – дети. Большинство переносит легко, тем не менее, детские ковидные отделения заполнены. Дети от ковида практически всегда выздоравливают. Единичные трагические случаи связаны с тяжёлыми сопутствующими патологиями. Нет какого-то одного конкретного признака COVID-19 у всех детей. Нужно бить тревогу, если у ребёнка пропал аппетит, появились слабость, светобоязнь, головная боль, стойкая температура. Однако, если при первой волне дети переносили новую коронавирусную инфекцию в большей части как ОРВИ и без каких-либо осложнений, то последующие волны и новые штаммы коронавируса послужили появлению достаточного количества осложнений и неблагоприятных исходов в детском возрасте.

Для диагностики коронавирусной инфекции у детей используют ПЦР-тесты и КТ лёгких. На амбулаторном этапе протоколы лечения для разных возрастных групп похожи, а различия связаны с возрастными ограничениями применения лекарств и индивидуальными особенностями организма.

2.1. Этиология и патогенез Covid-19

COVID-19 (от англ. Coronavirus disease 2019) – новое эпидемическое инфекционное заболевание, характеризующееся высокой контагиозностью и вероятностью развития жизнеугрожающих осложнений, например, острым респираторным дистресс-синдромом, острой дыхательной недостаточностью и полиорганной недостаточностью. Возбудитель заболевания – оболочечный зоонозный РНК-вирус SARS-CoV-2 – относится к семейству Coronaviridae, роду Betacoronavirus, ранее известных вирусов SARS-CoV и MERS-CoV, вызывавших тяжелый острый респираторный синдром.

Источником коронавирусной инфекции COVID-19 является больной человек, в том числе, находящийся в инкубационном периоде (более опасными считаются последние 2-3 дня инкубационного периода). Продолжительность инкубационного периода – до 14 суток, но по последним данным ВОЗ, срок инкубационного периода сократился до 7 дней, а в случае инфицирования Омикроном – составляет всего 2 суток. Природный резервуар до настоящего времени достоверно неизвестен, вероятно в данном качестве выступают летучие мыши.

Полагают, что вирус SARS-CoV-2 распространяется от человека к человеку путем капельной передачи (через крупные капли, производимые человеком при кашле, чихании или разговоре); аэрозольной передачи (через мельчайшие капельки, насыщающие воздух в помещении, где кто-то кашляет, чихает, поет или разговаривает); контактной передачи (при прикосновении к зараженной поверхности, а затем ко рту, к носу или к глазам); прямой передачи (при поцелуях, рукопожатиях и т.д.) [4].

Входными воротами инфекции являются: эпителий верхних дыхательных путей, эпителиоциты желудка, эпителиоциты кишечника. На начальном этапе вирус проникает в клетки-мишени, имеющие на своей поверхности рецепторы ангиотензинпревращающего фермента II (ACE2). Клетками-мишенями для SARS-CoV-2, как раз, являются эпителиоциты дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта. К настоящему моменту описан тропизм SARS-CoV-2 к клеткам человека, экспрессирующим ангиотензинпревращающий фермент-2 (angiotensin converting enzyme, ACE2), а также трансмембранный гликопротеин CD147.

Основной мишенью SARS-CoV-2 считаются ACE2-позитивные клетки. Помимо пневмоцитов, ACE2 экспрессируются в некоторых клетках кишечника, сердца, ЦНС, почек и печени, соответственно, и эти клетки также могут быть мишенями SARS-CoV-2. Попав в организм, SARS-CoV-2 проникает в ACE2-позитивные клетки, где начинает реплицироваться.

Изначально, SARS-CoV-2 чаще всего поражал альвеолярные клетки II типа, что и определяло развитие пневмонии или «Коронавирусной пневмонии». Если же происходила диссеминация SARS-CoV-2 из кровотока или через пластинку решетчатой кости, то это приводило к поражению ЦНС. А изменение или отсутствие обоняния на ранней стадии могло свидетельствовать либо о поражении ЦНС, либо об отеке слизистой носоглотки.

Установлено, что проникновение вируса в клетки человека происходит при помощи рецептора трансмембранной металлопротеиназы – ангиотензинпревращающего фермента 2 (ACE2). Белок АСE2 экспрессируется в большинстве тканей, но главным образом – на мембранах пневмоцитов II типа, энтероцитов тонкого кишечника, эндотелиальных клеток артерий и вен, а также гладкомышечных клеток различных органов. Кроме того, матричная РНК дляACE2 обнаружена в клетках коры головного мозга, полосатого тела, гипоталамуса и ствола головного мозга [13]. Таким образом, наличие рецептора ACE2 на нейронах головного мозга и глии делает эти клетки чувствительными к инфицированию вирусом SARS-CoV-2.

ACE2 не только прекращает действие Ang II, но и генерирует пептид, который оказывает противоположное воздействие на ось Ang II/AT1R. Связывание SARS-CoV-2 с рецептором ACE2 снижает его функциональные возможности, приводит к дисбалансу регуляции Ang II/AT1R и развитию острого респираторного дистресс-синдрома, отека легких и миокардита [9].

Хотя в настоящее время нет доказательств присутствия трансмембранного ACE2 в качестве необходимого компонента для связывания вируса в периферических окончаниях тройничного нерва, но обнаружена экспрессия ACE2 в других черепных нервах, связанных с обонянием и вкусом [6, 11]. Механизм проникновения вируса в эти структуры определяет прямое повреждение нейронов и возникновение таких симптомов, как аносмия и дисгевзия, даже в ранней фазе инфекционного процесса при заболевании COVID-19 [6, 15].

2.2. Клинические проявления коронавирусной инфекции

В структуре клинической симптоматики при ковид-19 важное место занимает головная боль (цефалгия). Она является одним из начальных неврологических проявлений новой коронавирусной инфекции. Ковид-ассоциированная цефалгия может быть обусловлена развивающимся менингитом или энцефалитом, либо быть проявлением системной вирусной инфекции. Механизмы возникновения головной боли связаны с особенностями проникновения вируса в клетки организма человека посредством взаимодействия с рецептором ангиотензинпревращающего фермента 2 (АСЕ2). Функции АСЕ2 тесно взаимосвязаны с регуляцией ноцицепции. Помимо головной боли у пациентов с SARS-CoV-2 отмечаются выраженная слабость, миалгии, нарушения обоняния и вкуса, возможно развитие воспалительной демиелинизирующей полиневропатии [6].

При всестороннем обзоре неврологических расстройств, сопровождающих это заболевание, было установлено, что инфекция SARS-CoV-2 ЦНС, периферическую нервную систему и мышцы. Первые проявления COVID-19 со стороны ЦНС обычно включают головную боль и снижение общей активности (слабость), которые считаются начальными свидетельствами потенциального неврологического поражения; аносмия, гипосмия, гипогевзия и дисгевзия также являются частыми ранними симптомами новой коронавирусной инфекции, можно сказать, даже патогномоничными для Covid-19 [6].

Цефалгия при коронавирусной инфекции служит наиболее частым общемозговым симптомом, и ее этиология вариабельна. Можно выделить следующие варианты цефалгий в условиях пандемии COVID-19: 1). цефалгии, обусловленные непосредственным воздействием вируса SARS-CoV-2; 2). цефалгии, обусловленные ношением средств противовирусной защиты, как за счет физического дискомфорта, так и на фоне гипоксии при длительном ношении масок и респираторов; 3). цефалгии, обусловленные приемом медикаментозных препаратов, и ятрогенные цефалгии; 4). цефалгии на фоне астенодепрессивного состояния в условиях вынужденных ограничений и самоизоляции, а также цефалгии, обусловленные тревожно-фобическими расстройствами. Головная боль при COVID-19 может быть проявлением вирусного менингита или энцефалита и как правило, сопровождается ригидностью мышц задней поверхности шеи, лихорадкой и может сочетаться, в зависимости от степени выраженности инфекции, с неврологическими симптомами и изменениями психического состояния. Большинство авторов склоняются к мнению, что головная боль при COVID-19 может быть и проявлением системной вирусной инфекции [6].

По данным метаанализа 60 публикаций, включающих более 3,5 тыс. пациентов, головная боль при COVID-19 отмечалась в 12% случаев (95% ДИ 4–23%). В отдельных публикациях китайских авторов распространенность головных болей у пациентов с COVID-19 достигала 34%. Но в большинстве работ данные о характере и локализации головной боли отсутствуют. Интерес представляет исследование, в котором отмечено, что у больных COVID-19 с желудочно-кишечными проявлениями частота головных болей в дебюте заболевания была выше, чем у пациентов без желудочно-кишечных нарушений. Авторы объясняют выявленную особенность более высоким уровнем лихорадки и более выраженными электролитными нарушениями у больных с желудочно-кишечными проявлениями [6].

В большинстве публикаций отсутствуют подробные описания характеристик головной боли при COVID-19. В единичных статьях отмечаются следующие особенности цефалгии при инфекции, вызванной SARS-CoV-2: головная боль возникала внезапно или нарастала постепенно, была двусторонней, имела умеренную или высокую интенсивность, могла быть пульсирующей или давящей, усиливалась при наклонах головы, локализовалась преимущественно в височно-теменной или лобной областях, а также в периорбитальной области и в проекции придаточных пазух носа. Многие пациенты отмечали устойчивость боли к обычным анальгетикам или высокую частоту рецидивов головной боли на фоне активной фазы COVID-19 [6].

В литературе представлено несколько возможных факторов, влияющих на возникновение головной боли при COVID-19 и связанных с непосредственным воздействием SARS-CoV-2. Первым фактором, приводящим к возникновению головных болей при COVID-19, может быть прямое внедрение вируса в окончания тройничного нерва в носовой полости и непосредственное их повреждение.

Другим механизмом, приводящим к возникновению головной боли, может являться сосудистый фактор – через вовлечение эндотелиальных клеток с высокой экспрессией ACE2, которые играют важную роль в активации тригеминоваскулярной системы. Известно, что ACE2 в большом количестве экспрессируется на респираторных эпителиальных клетках, а также на эпителиальных клетках желудочно-кишечного тракта, эндотелиальных клетках и тканях сердца. Установлено, что вирус SARS-CoV-2 выявляется в эндотелиальных клетках наряду с обнаружением диффузного эндотелиального воспаления [6, 18]. Кроме того, роль сосудистого фактора заключается в склонности к повышенному тромбообразованию, выявленному у больных COVID-19, особенно при тяжелом течении заболевания и полиорганной недостаточности [6, 14, 19].

Известно, что вирусные инфекции могут способствовать дисфункции эндотелиальных клеток, приводящей к избыточному накоплению тромбина и нарушению процессов фибринолиза [6, 8]. Гиперкоагуляция у больных COVID-19 является одним из ведущих факторов развития нарушений мозгового кровообращения как в артериальном, так и в венозном русле [6, 16]. Нарушения кровоснабжения на уровне микроциркуляторного русла (микротромбозы) также могут приводить к повреждению и раздражению чувствительных нервных окончаний и возникновению болевого синдрома.

Несбалансированная вазоконстрикция, окислительный стресс и образование свободных радикалов, обусловленные воздействием вируса на функции трансмембранного АСЕ2, могут спровоцировать развитие васкулопатии. Воспаление приводит к раздражению периваскулярных волокон тройничного нерва, расположенных как вне полости черепа (в носовой и ротовой полостях, придаточных пазухах носа, поверхностных сосудах головы), так и внутри полости черепа (сосуды твердой мозговой оболочки) [6].

Еще один фактор, определяющий развитие головной боли, это воздействие вируса SARS-CoV-2, которое приводит к высвобождению провоспалительных медиаторов и цитокинов, которые служат триггером раздражения периваскулярных нервных окончаний тройничного нерва. Установлено, что у пациентов с более тяжелым течением COVID-19 и у больных, проходивших лечение в отделении интенсивной терапии, имели место более высокие уровни различных факторов и медиаторов воспаления (IL-2, IL-7, IL-10, GCSF (гранулоцитарный колониестимулирующий фактор), IP-10 (интерферон-γ-индуцируемый белок 10), MCP1 (моноцитарный хемотаксический белок 1), MIP1A (макрофагальный воспалительный белок 1a) и TNF-a (фактор некроза опухоли a)) в плазме крови, чем у пациентов с более легким течением заболевания. Степень выраженности воспаления и гипоксии, коррелирующая с тяжестью заболевания, тоже играет важную роль в интенсивности головной боли. Существует вероятность того, что COVID-19 в качестве триггера головной боли может вызывать возникновение хронического болевого расстройства, такого как ежедневная персистирующая головная боль [6, 12].

Относительно частым неврологическим симптомом при инфекции, вызванной SARS-CoV-2, также является повышенная утомляемость и слабость. Так, по данным наблюдений китайских врачей в Ухане, жалобы на общую слабость предъявляли от 26 до 51% пациентов с COVID-19, а жалобы на миалгии – 36% [6, 12].

У многих пациентов, перенесших заболевание в тяжелой и среднетяжелой форме, даже после полного выздоровления сохраняются жалобы на повышенную утомляемость и снижение общей физической выносливости, симптомы вегетативных нарушений. Такие симптомы могут расцениваться как проявления синдрома утомляемости после вирусной болезни (G93.3) или доброкачественного миалгического энцефаломиелита (синдрома хронической усталости). Выраженная утомляемость наряду со снижением мышечной силы также может быть симптомом таких неврологических осложнений новой коронавирусной инфекции, как синдром Гийена–Барре и синдром Миллера Фишера.

Таким образом, SARS-CoV-2 имеет тропизм к нервной ткани и, как и другие разновидности коронавируса, может запускать аутоиммунные демиелинизирующие процессы, а также служить причиной развития других нарушений со стороны ЦНС.

2.3. Особенности клинических проявлений Covid-19 у детей

Имеющиеся на сегодня данные свидетельствуют о том, что дети составляют до 10% в структуре инфицированных SARS-CoV-2 и до 2% в структуре пациентов с диагностированными клиническими случаями COVID-19. В Российской Федерации дети составляют 6–7% зарегистрированных случаев COVID-19. Заболевание регистрируется в том числе и у новорожденных. В большинстве случаев, дети болеют реже, с менее выраженной клинической симптоматикой, реже требуют госпитализации, заболевание у них протекает легче, что, однако, не исключает случаев тяжелого течения. За весь период пандемии в мировой статистике зарегистрированы единичные смертельные исходы заболевания у детей.

Подавляющее большинство всех описанных случаев заболевания у детей связано с контактами с заболевшими взрослыми. Наиболее частыми симптомами у детей являются лихорадка, непродуктивный кашель, возможно появление признаков интоксикации (миалгии, тошнота, слабость). У некоторых отмечаются боль в горле, заложенность носа, симптомы поражения желудочно-кишечного тракта (боли в животе, диарея, рвота), «ковидные» пальцы (внешне похожи на отмороженные). Диарея у детей на фоне инфекции COVID-19 отмечается чаще, чем у взрослых. Патогномоничный для COVID-19 у взрослых симптом гипосмии/аносмии и/или дисгевзии отмечается и у детей, однако активных жалоб они, в силу возраста, не предъявляют. Выздоровление обычно наступает в течение 1–2 недель. Не менее четверти детей переносят инфекцию бессимптомно. Госпитализации в стационар требуют до 10% детей. Тяжелое течение отмечается в среднем в 1% случаев инфекции COVID-19 у детей, чаще всего осложненные формы болезни развиваются у детей с тяжелыми сопутствующими заболеваниями [1].

Если нет осложнений, выздоровление обычно наступает в течение 1–2 недель. Не менее четверти детей переносят инфекцию бессимптомно. Госпитализации в стационар требуют до 10% детей. Тяжелое течение отмечается в среднем в 1% случаев инфекции COVID-19 у детей, чаще всего осложненные формы болезни развиваются у детей с тяжелыми сопутствующими заболеваниями.

Из материалов клинических рекомендаций Министерства здравоохранения Российской Федерации в соответствии с определением центра по профилактике и контролю за заболеваниями, CDC (США):

Сведения об особенностях проявлений COVID-19 у детей, клинических формах, течении и критериях оценки тяжести инфекции представлены в клинических рекомендациях, разработанных ведущими экспертами в изучении педиатрических аспектов данной патологии [1], они представлены ниже:

Клинически выраженная инфекция COVID-19 проявляется следующими формами: острая респираторная вирусная инфекция легкого течения; пневмония без дыхательной недостаточности; пневмония с острой дыхательной недостаточностью (ОДН); острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС); мультисистемный воспалительный синдром (МВС) у детей, связанный с SARS-CoV-2, протекающий с симптоматикой неполного синдрома Кавасаки, а также гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом / синдромом активации макрофагов / гемофагоцитарным синдромом (ГФС). Осложнениями COVID-19 у детей с тяжелым течением заболевания являются: сепсис и септический (инфекционно-токсический) шок.

По течению различают легкое, среднетяжелое и тяжелое течение COVID-19. В большинстве стран при оценке тяжести руководствуются наличием или отсутствием признаков дыхательной недостаточности, развитием пневмонии и ОРДС, выделяя бессимптомные, легкие, среднетяжелые, тяжелые (тяжелая пневмония) и критические формы (ОРДС, септический шок, сепсис, МВС). Исходя из этого, целесообразно использовать следующие рабочие критерии тяжести:

Бессимптомная форма – дети с положительным результатом лабораторного исследования на наличие РНК SARS-CoV-2, у которых отсутствуют клинические признаки заболевания и визуальные изменения на рентгенограмме (томограмме).

Легкая форма - дети с симптомами интоксикации (лихорадка < 38,5 °С, слабость, миалгия) и поражения верхних дыхательных путей (кашель, боль в горле, заложенность носа).

При осмотре: изменения в ротоглотке; аускультативных изменений в легких нет. В некоторых случаях может не быть лихорадки или могут наблюдаться только гастроинтестинальные симптомы (тошнота, рвота, боль в животе и диарея) или только кожные высыпания.

Среднетяжелая форма - дети с лихорадкой > 38,5 °С, кашлем (главным образом сухим непродуктивным) и пневмонией.

Аускультативно могут выслушиваться хрипы (сухие или влажные), но нет явных признаков дыхательной недостаточности (одышка) и гипоксемии. SpO2 составляет > 93%.

В некоторых случаях может не быть явных клинических симптомов поражения нижних дыхательных путей, но на компьютерной томограмме (КТ) грудной клетки выявляются незначительные изменения в легких, типичные для вирусного поражения легких легкой или среднетяжелой степени (КТ1–2).

Тяжелая форма - Дети с симптомами острой респираторной инфекции в начале заболевания (лихорадка, кашель), которые могут сопровождаться симптомами со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея). Заболевание обычно прогрессирует в течение недели, появляются признаки дыхательной недостаточности (одышка с центральным цианозом), SpO2 составляет 93%.

Признаки пневмонии на рентгенограмме и КТ органов грудной клетки, типичные для вирусного поражения легких тяжелой или критической степени (КТ3–4).

Критическая форма – мультисистемный воспалительный синдром («цитокиновый шторм», Кавасаки-подобный синдром):

Дети с лихорадкой > 24 ч, мультисистемным (> 2) вовлечением различных органов (поражение сердца, почек, центральной нервной системы, респираторные симптомы, возможно развитие ОРДС, гастроинтестинальные симптомы, гематологические нарушения, кожные высыпания, миалгии, артралгии). Отмечается повышение различных лабораторных маркеров: нейтрофильный лейкоцитоз с лимфопенией, повышение уровня С-реактивного белка (СРБ), прокальцитонина, СОЭ, ЛДГ, трансаминаз, триглицеридов, интерлейкина 6, ферритина и D-димера, гипоальбуминемия. Гиперкоагуляция, ДВС-синдром, возможны тромбозы и тромбоэмболические осложнения.

Возможно развитие теплого вазоплегического шока, рефрактерного к коррекции объема циркулирующей крови, требующего введения норадреналина.

При ультразвуковом исследовании сердца отмечается снижение фракции выброса, возможно выявление коронарита, иногда формирование аневризм коронарных артерий.

При развитии синдрома активации макрофагов (гемофагоцитарного синдрома, ГФС): фебрильная лихорадка, рефрактерная к антимикробной терапии, ОРДС, лимфаденопатия, полиорганная недостаточность.

В лабораторных анализах возможны: значительное повышение уровня СРБ, ферритина, ЛДГ, АСТ, АЛТ, триглицеридов сыворотки крови, гипонатриемия, гипербилирубинемия, повышение прокальцитонина в сыворотке, повышение уровня D-димера, продуктов деградации фибрина крови, гипофибриногенемия, быстрое снижение СОЭ и числа лейкоцитов, несмотря на высокую воспалительную активность, тромбоцитопения, двух- или трехростковая цитопения, коагулопатия потребления.

Факторами риска тяжелого течения заболевания у детей, так же, как и у взрослых, вне зависимости от варианта коронавируса являются: неблагоприятный преморбидный фон (избыточная масса тела и ожирение, сахарный диабет и нарушение толерантности к глюкозе, артериальная гипертензия, заболевания сердца и сосудов, легких, в т.ч. различные пороки развития, кислородозависимые дети с бронхолегочной дисплазией); иммунодефицитные состояния разного генеза; коинфекция респираторно-синцитиальным вирусом (РСВ), вирусом гриппа и др. патогенами.

В клинической картине болезни у детей, так же, как и у взрослых, доминируют лихорадка и респираторный синдром. Вместе с тем, опыт разных стран в период пандемии 2020 г. показывал, что у детей по сравнению с взрослыми отмечается более гладкое течение болезни, поражение нижних дыхательных путей в виде развития вирусной пневмонии менее характерно, симптомы обычно нетяжелые, летальные исходы чрезвычайно редки. Однако в 2021 году тенденция изменилась: дети стали болеть чаще, тяжелее. Врачи российских регионов отмечают, что всё больше детей болеют коронавирусом. Число детей, заболевших коронавирусом в России, приблизилось к 60 тысячам. Половина несовершеннолетних переносят болезнь «с яркой клиникой». На детей приходится около 15% от всех случаев коронавируса, зафиксированных в стране. За последнее время каждый четвертый диагноз ставили несовершеннолетним. Каждый десятитысячный случай заканчивается гибелью ребенка.

Мультисистемный воспалительный синдром у детей, ассоциированный с SARS-CoV-2 (в англоязычной литературе используются термины pediatric inflammatory multisystem syndrome, PIMS или PIM-S, pediatric inflammatory multisystem syndrome temporally associated with SARS-CoV-2, PIMS-TS или multisystem inflammatory syndrome in children, MIS-C, определение CDC, наиболее часто используемое в настоящее время), по-видимому, является аналогом тяжелого течения COVID-19 у взрослых («цитокиновый шторм») и встречается у единичных детей в мире (на сегодняшний день описаны 600 детей, 6 летальных исходов, в том числе около 300 пациентов в США, преимущественно 5–18 лет, 3 погибших, и около 100 детей в Великобритании и других европейских странах).

В различных странах зарегистрированы госпитализации детей, у которых в период пандемии развились лихорадка и мультисистемное воспаление. Так, в Республике Дагестан было зарегистрировано за период с апреля 2020 по январь 2021 гг. 1102 случая заболевания новой коронавирусной инфекцией COVID-19 у пациентов в возрасте до 17 лет. Из них детей до 14 лет – 752. В РЦИБ получили лечение 275 детей. Из пролеченных пациентов синдром мультисистемного воспаления был диагностирован у 7 (2,5%) детей 10-17 лет, у 5 мальчиков и 2 девочек). Положительный эпидемиологический анамнез по COVID-19 был у 7 (100%) больных. IgM и/или IgG к SARS-CoV-2 были выявлены у всех детей: IgM к SARS-CoV-2 — у 3 (42,9%), IgG — у 4 (57,1%), при этом ПЦР была отрицательной у всех пациентов. Выявление в повышенном титре IgG свидетельствует о перенесенной инфекции, СМВ обычно развивалась через 1–6 недели от начала COVID-19 [2].

В англоязычной литературе можно встретить описание болезни с название «Кавасаки-подобная болезнь» и синдром токсического шока. Проявления мультисистемного воспалительного синдрома у детей с тяжелым течением COVID-19 могут быть также сходны с первичным и вторичным гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом (синдромом активации макрофагов, гемофагоцитарным синдромом, ГФС).

При мультисистемном воспалительном синдроме, по-видимому, развивается вариант вирус-индуцированного вторичного гемофагоцитарного синдрома («цитокиновый шторм»), который проявляется массированной, неконтролируемой, часто фатальной активацией иммунной системы, высвобождением провоспалительных цитокинов (TNFα, IL1, IL2, IL6, IL8, IL10, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, моноцитарный хемоаттрактивный протеин 1) и маркеров воспаления (СРБ, сывороточный ферритин), что может приводить к развитию ОРДС, полиорганной недостаточности и может быть причиной гибели пациента.

Мультисистемный воспалительный синдром нередко развивается в поздние сроки болезни. ПЦР определяет SARS-CoV-2 не у всех пациентов с этой формой заболевания, однако почти у всех можно выявить антитела к возбудителю COVID-19.

Согласно данным литературы, многими странами накоплен достаточный опыт наблюдения таких детей. Клинические проявления ДМВС в настоящее время определены и утверждены членами рабочей группы ВОЗ: 1). Сыпь или двусторонний негнойный конъюнктивит или признаки воспалительных изменений слизистых оболочек и кожи (полость рта, верхние и нижние конечности); 2). Артериальная гипотензия или шок; 3). Признаки миокардиальной дисфункции, перикардит, вальвулит или поражение коронарных артерий (результаты ЭхоКГ или повышенный уровень тропонина/NT-proBNP); 4). Признаки коагулопатии (измененное протромбиновое время, активированное частичное тромбопластиновое время, повышеннный уровень D-димера); 5). Острые желудочно-кишечные симптомы (диарея, рвота или боли в животе) и повышение уровня маркеров воспаления, таких как СОЭ, СРБ или прокальцитонин и исключение других инфекционных заболеваний, в том числе сепсиса, стафилококкового или стрептококкового токсического шока, и маркеры COVID-19 (ПЦР для обнаружения РНК SARS-CoV-2 или положительный серологический тест) или высокая вероятность контакта с пациентами с COVID-19.

В России критерии ДМВС утверждены методическими рекомендациями Министерства здравоохранения Российской Федерации в соответствии с определением центра по профилактике и контролю за заболеваниями, CDC (США) [1] : 1). Лихорадка более 24 часов; 2). Вовлечение различных органов (поражение сердца, почек, центральной нервной системы, респираторные симптомы, возможно развитие острого респираторного дистресс-синдрома, гастроинтестинальные симптомы, гематологические нарушения, кожные высыпания, миалгии, артралгии); 3). Повышение различных лабораторных маркеров: нейтрофильный лейкоцитоз с лимфопенией, повышение уровня С-реактивного белка (СРБ), прокальцитонина, СОЭ, ЛДГ, трансаминаз, триглицеридов, интерлейкина-6, ферритина и D-димера, гипоальбуминемия; 4). Возможно развитие теплого вазоплегического шока, рефрактерного к коррекции объема циркулирующей крови, требующего введения норадреналина; 5). Маркеры текущего или перенесенного COVID-19 (обнаружение РНК SARS-CoV-2 методом ПЦР или положительный серологический тест, или контакт с больным COVID-19 в течение 4 нед. до начала симптомов) [7].

Лихорадка обычно фебрильная, является одним из главных клинических симптомов «цитокинового шторма». В ряде случаев лихорадка сохраняется в течение 1–2 недель после начала заболевания или возобновляется после «светлого» промежутка. Характерно появление полиморфной сыпи (чаще пятнистой, пятнисто-папулезной), возможно развитие конъюнктивита, склерита, лимфаденопатии, отечности ладоней и стоп. У пациентов могут отмечаться боль в области сердца, за грудиной, в эпигастрии, иррадиирущая в спину, левое плечо, шею, кашель, одышка, усиливающиеся в горизонтальном положении, цианоз, отеки как симптомы развития кардиоваскулярных осложнений.

При мультисистемном воспалительном синдроме поражение легких и дыхательная недостаточность (включая ОРДС) развиваются почти у 50% пациентов и являются ведущей причиной смертности. О развитии дыхательной недостаточности свидетельствуют цианоз, одышка, втяжение уступчивых мест грудной клетки. Нарастание дыхательной недостаточности – тревожный признак возможного развития ГФС с поражением легких и/или присоединения суперинфекции. Вместе с тем в ряде случаев изменения в легких по данным КТ минимальны, энцефалопатии, тяжелой гипокоагуляции, отечно-асцитического синдрома, спонтанного возникновения веноокклюзионной болезни. Возможно развитие серозного перитонита.

Кардиоваскулярные осложнения могут развиться как в начале заболевания, так и на фоне нарастания воспалительной активности и включают: микроангиопатию с тромбозом, миокардит, коронарит, перикардит, расширение/аневризмы коронарных артерий, сердечную недостаточность, аритмию, острый коронарный синдром, внезапную смерть. Острое повреждение миокарда описано у 7–20% пациентов, оно сопровождается повышением кардиальных биомаркеров (поэтому важно определять у пациентов уровни тропонина и NT-proBNP). Наиболее часто острое повреждение миокарда развивается у пациентов с тяжелым течением заболевания и является одной из частых причин смерти госпитализированных пациентов. На ЭхоКГ определяется снижение фракции выброса, возможны аневризмы коронарных артерий.

Гастроинтестинальные симптомы могут быть одним из основных проявлений мультисистемного воспалительного синдрома у детей. Они включают боль в животе, рвоту, тошноту, диарею, одинофагию (боль за грудиной при глотании); клиническая картина сходна с проявлениями острого вирусного гастроэнтерита.

Поражение печени развивается у подавляющего большинства пациентов с ГФС, варьируя от бессимптомного течения с повышением уровня трансаминаз в сыворотке крови до развития острого поражения печени, печеночной недостаточности, печеночной энцефалопатии, тяжелой гипокоагуляции, отечно-асцитического синдрома, спонтанного возникновения веноокклюзионной болезни. Возможно развитие серозного перитонита.

На фоне мультисистемного воспалительного синдрома у детей возможно развитие острой почечной недостаточности, в связи с чем необходимо определение уровня креатинина, электролитов в сыворотке.

У ряда пациентов могут отмечаться возбудимость, судороги, менингеальные знаки, угнетение сознания; развитие цереброваскулита, ишемического/геморрагического инсульта.

При неконтролируемом течении мультисистемный воспалительный синдром у детей может осложниться шоком, сепсисом, привести к полиорганной недостаточности и гибели пациента.

Сепсис. Наличие инфекционного процесса с системными проявлениями воспаления в сочетании с гипер- или гипотермией, тахикардией и с не менее чем одним из проявлений органных дисфункций: нарушенное сознание, гипоксемия, повышение сывороточного лактата, вариабельный пульс.

Септический шок. Тяжелый сепсис в сочетании с артериальной гипотензией, рефрактерной к массивной инфузионной терапии.

Полиорганная недостаточность – включает в себя следующее:

Сердечно-сосудистые осложнения. Инфекция SARS-CoV-2 может приводить к повреждению миокарда, острым коронарным синдромам, кардиомиопатиям, в отдельных случаях к повреждениям правого желудочка (cor pulmonale) с легочной эмболией [17], аритмиям, в тяжелых случаях к кардиогенному шоку и описанным выше тромбозам [10]. Повреждение миокарда встречается у 20-30% госпитализированных пациентов и доходит до 50% у людей с уже диагностированными сердечными проблемами или патологиями. Маркером нарастания повреждения миокарда является классический тропонин. Патофизиология возникновения сердечно-сосудистых осложнений, как и все течение заболевания, мультифакторна. Она связана с высокой экспрессией АПФ II-рецепторов в сердечной ткани: в кардиомиоцитах, фибробластах, эндотелиальных клетках и клетках гладкой мускулатуры, и косвенно подтверждает механизм повреждения в результате прямого вирусного воздействия. Развитие миокардита напрямую связано с вирусной нагрузкой, а также с воспалительной инфильтрацией активизированных или пораженных инфекцией клеток иммунной системы в коронарные сосуды и миокард.

Осложнения со стороны почек. Вирусная нагрузка и марш по захвату АПФ II-рецепторов у 0,5-29% пациентов может приводить к острой почечной недостаточности, которая наблюдается на 7-14-й день после госпитализации. Это связано с прямой вирусной нагрузкой, осложнениями ANCA-ассоциированного васкулита у больных с коморбидными состояниями, нарастающими у больных гипокалиемией и ацидозом, с общей интоксикацией организма в результате пневмонии и цитокиновой атаки. Гистопатологические исследования подтверждают значительное повреждение канальцев, сопровождаемое диффузной агрегацией эритроцитов, что приводит к закупорке перитубулярных и клубочковых капиллярных петель. Инклюзия вирусных частиц видна во всех клубочковых структурах и эпителиальных клетках канальцев. Как следствие повреждения эндотелия возникают микрососудистая дисфункция и лимфоцитарный эндотелиит почек. Наконец, так же. как и при гриппе, острая почечная недостаточность может развиваться в результате «цитокинового шторма», и, так же как вирус гриппа, SARS-CoV-2, вызывает желудочно-кишечные симптомы.

Желудочно-кишечные симптомы. Поражение органов ЖКТ представлено многообразием классических проявлений и в большинстве случаев возникает немного отсроченно от начала заболевания у 12-61% пациентов. Оно связано с диффузным воспалением эндотелия сосудов, пронизывающих тонкий кишечник, наряду с его непосредственным вирусным повреждением. В пользу гипотезы дистресса иммунной системы и, как следствие, развития кишечных симптомов говорят инфильтрация плазматических клеток и лимфоцитов в кишечнике и отек кишечной слизистой.

У пациентов с особо тяжелым течением возникает повреждение печени, в основном связанное с развитием полиорганной недостаточности. Также вирус может повреждать желчные протоки в результате связывания с АПФ II-рецепторами на поверхности холангиоцитов.

Дифференциальная диагностика COVID-19

Дифференциальный диагноз проводится со следующими инфекциями:

• грипп;

• парагрипп;

• аденовирусная инфекция;

• респираторно-синцитиальная вирусная инфекция;

• риновирусная инфекция;

• инфекция, вызванная человеческим метапневмовирусом;

• тяжелая коронавирусная инфекция, вызванная SARS-CoV, MERS-CoV;

• другие вирусные инфекции;

• инфекции, вызванные Mycoplasma pneumoniae и Chlamydia pneumoniae;

• бактериальная пневмония;

• энтеровирусные инфекции;

• кишечные инфекции, вызванные Yersinia pseudotuberculosis, Yersinia  enterocolitica, Salmonella enterica, Salmonella Typhimurium, Shigella

 Flexneri, Shigella dysenteriae;

• синдром стафилококкового или стрептококкового токсического шока.

2.4. Постковидный синдром

По результатам исследования Ивановой О.Н. (2021) выявлено, что у 70% детей, перенесших британский штамм SARS-CoV-19, отмечался постковидный синдром. У 30% детей отмечалась потеря массы тела более 10%, у 25% конъюнктивит, у 50% утомляемость и слабость, у 40% обследованных отмечались частые ОРВИ, тонзиллиты, кожные сыпи у 30% обследованных. Кроме того, у 40% детей после перенесенного COVID-19 наблюдаются частые ОРВИ и тонзиллиты в течение последующих 6 месяцев, даже при бессимптомном течении коронавирусной инфекции. По результатам исследования изменение вкуса отмечалось у 35% обследованных, нарушение сна отмечены у 60% переболевших, потеря запаха у 45% детей, потеря вкуса у 35%, головные боли у 20% переболевших, головокружения у 30 % больных. У всех обследованных детей с постковидным синдромом выявлены изменения в общем анализе крови: лейкопения у 20%, лимфопения у 50%, повышенное СОЭ у 80%, снижение содержания тромбоцитов у 60% детей [3].

Синдром раздраженного кишечника (СРК) у детей, перенесших covid-19, так же является одним из проявлений постковидного синдрома. Установлено, что что для подростков с СРК, перенесших COVID-19, характерна более тяжелая клиническая симптоматика заболевания с более сильным абдоминальным болевым синдромом в сравнении с пациентами с СРК, не ассоциированным с коронавирусной инфекцией, характерно сочетание функциональных нарушений со стороны кишечника и верхних отделов ЖКТ, что проявляется формированием overlap-синдрома – сочетанием СРК и функциональной диспепсии [5].

У детей постковидный синдром может проявляться в виде панических атак, сильных головных болей, страхов, повышенной тревожности, в виде эндокринных нарушений, серьезных гормональных сбоев. После ковида у части детей ухудшается зрение. Это может быть краткосрочный эффект вследствие длительно сохраняющегося первоначально временного отека зрительного нерва. У некоторых детей постковидный синдром проявляется длительным субфебриллитетом.

2.5. Результаты собственных исследований

Целью нашего исследования было изучение частоты встречаемости и особенностей течения новой коронавирусной инфекции Covid-19 у детей и подростков Хакасии.

Для достижения поставленной цели были поставлены следующие задачи:

1. Изучить частоту встречаемости коронавирусной инфекции различной тяжести у детского населения Хакасии.

2. Проанализировать структуру жалоб у детей и подростков, больных коронавирусной инфекцией.

3. Провести сравнительный анализ частоты встречаемости и выраженности нарушений различных органов и систем у детей и подростков, больных коронавирусной инфекцией.

Материалы и методы: Сбор данных для проведения исследования проводился ретроспективно, путем выкопировки сведений из историй болезни детей, проходивших лечение по поводу коронавирусной инфекции Covid-19 в детском отделении инфекционной больницы г. Абакана (Р. Хакасия) в течение 2021 года. Сведения из историй болезни вносились в предварительно разработанный «Протокол».

Полученные результаты:

Проанализированы данные, полученные из историй болезни 151 пациента детского инфекционного отделения в возрасте от 1-го месяца до 17 лет. Из числа пролеченных больных было 80 (53,0%) мальчиков и 71 (47,0%) девочка. В возрастной структуре пациентов дети в возрасте до 1-го года составляли 14,6% (22 ребенка), в возрасте от 1-го до 3-х лет – 21,8% (33 ребенка), возрастная группа 4-6 лет составляла 6,6% (10 детей), 7-11 лет – 27,1% (41 ребенок), 12-17 лет – 29,8% (45 детей). Структура пациентов по этнической принадлежности включала 56,9% (п=86) детей русской национальности, 37,7% (п=57) детей хакасов, 2,0% (п=3) тувинцев и 3,3% (п=5) – детей других национальностей. В числе пациентов, включенных в исследование, 88,1% (п=133) являлись представителями городского населения и 11,9% (п=18) проживали в сельской местности Республики Хакасия.

По данным анамнеза было выявлено, что 12,6% (19/151) детей контактировали с заболевшими с высокой температурой или респираторными симптомами людьми из очагов инфекции. В большинстве случаев (74,8%, 113/151) это был семейный очаг инфекции, у части пациентов источник инфицирования был не известен.

Из 151 пациента у 55,6% (п=84) тяжесть заболевания была расценена как легкая и у 44,4% (п=67) – как среднетяжелая. Верификация коронавирусной этиологии заболевания подтверждена результатами ПЦР-теста на наличие иммуноглобулинов класса М: положительным был тест у 98,0% (148/151) детей и отрицательным – у 2,0% (3/151).

При обследовании детей методом спиральной компьютерной томографии (СКТ) легких наличия пневмонии выявлено не было у 78,5% (118/151) обследованных, монолатеральное поражение легких выявлено у 12,6% (19/151) пациентов и билатеральная локализация легочного поражения диагностирована у 9,3% (14/151) пациентов. У 9,9% (15/151) пациентов верифицировано монофокальное поражение легких и у 9,9% (15/151) – мультифокальное поражение. Периферические, чаще субплевральные, изменения легочной ткани

в виде «матового стекла» или «часовых стекол» выявлены у 18,5% (28/151) пациентов. По данным СКТ легких незначительный (< 25%) объем поражения легких (КТ-1) был выявлен у 9,9% (п=15) пациентов, у 1,3% (п=2) объем поражения легких составлял около 50% (КТ-2) и у 88,7% (п=134) необходимости в проведении данного обследования не было.

Анализ жалоб и данных объективного клинического обследования показал, что у 1,3% (п=2) детей при поступлении отмечался озноб, у 26,3% (26/99) детей отмечался сухой навязчивый кашель, влажный продуктивный кашель регистрировался у 6,1% (6/99) детей, у 5,1% (5/99) эпизоды кашля были редкими и у 62,6% (62/99) кашля не было. Насморк выявлялся у 13,9% (21/151) пациентов. Боли в грудной клетке при дыхании (особенно глубоком) ощущали 3,3% (5/151) детей. Клинически значимая одышка регистрировалась у 11,3% (17/151) детей. Кашель с трудно отделяемой мокротой отмечался у 4,6% (7/151) детей, легко отделялась мокрота во время кашля у 6,0% (9/151) пациентов. Сухой непродуктивный кашель регистрировался у 7,3% (11/151) детей, грубый, лающий кашель – у 0,7% (1/151) детей. Аускультацию легких у пациентов проводить не представлялось возможным вследствие нахождения мед. персонала в средствах индивидуальной защиты (СИЗ), но у двоих детей (1,3%, 2/151) регистрировались дистанционно слышимые хрипы в легких.

Осиплость (или охриплость) голоса отмечалась у 5,3% (8/151) пациентов. Боли в горле были характерны для 14,7% (22/150) детей, дискомфорт в виде «першения в горле» отмечали 59,3% (89/150) детей и не было никаких субъективно неприятных или болевых ощущений в области горла у 26,0% (39/150) детей. Такой характерный симптом коронавирусной инфекции, как потеря обоняния (аносмия), выявлялся у 8,6% (13/151) пациентов, а частичная потеря обоняния (гипосмия) – у 1,3% (2/151). Значительно выраженное изменение (извращение) вкуса отмечали 4,0% (6/151) пациентов, преимущественно это были дети старших возрастов.

Типичным симптомом при данной инфекции является чувство слабости различной выраженности. Так, незначительная слабость регистрировалась у 38,7% (58/150) детей, умеренно выраженная слабость отмечалась у 22,7% (34/150) детей, значительно выраженное чувство слабости ощущали 32,7% (49/150) детей и только у 6,0% (9/150) детей данного симптома не было. Повышенная утомляемость также является характерным симптомом при коронавирусной инфекции. Незначительная выраженность данного симптома отмечалась у 40,4% (61/151) детей, умеренная – у 23,2% (35/151), значительно выраженная – у 31,1% (47/151) детей и не регистрировался данный симптом у 5,3% (8/151) пациентов.

Головные боли регистрировались у 12,6% (19/151) детей, головокружение – у 2,0% (3/151) детей. Боли в мышцах и боли в суставах беспокоили равное число детей – по 0,7% (1/151).

При объективном осмотре диагностировалось увеличение лимфатических узлов у 12,6% (19/151) детей, гиперемия в зеве выявлялась у большинства пациентов – в 75,5% (114/151). У 7,3% (11/151) детей регистрировались наложения на миндалинах, у 18,5% (28/151) задняя стенка глотки была «зернистой». Для 16,6% (25/151) осмотренных пациентов было характерно увеличение миндалин.

Изменения со стороны органов пищеварения включали наличие болей в животе у 2,6% (4/151) пациентов. Изменение аппетита в виде его избирательности отмечалось у 7,3% (11/151) детей, значительное снижение аппетита было характерным для 26,5% (40/151) детей и у 66,2% (100/151) аппетит был нормальным. Тошнота встречалась в клинической картине заболевания у 2,0% (3/151) пациентов. Многократная (>2 р/сут) рвота отмечалась только у одного пациента, что составило 0,7% (1/151), рвота с частотой 1-2 раза в сутки регистрировалась у 2,0% (3/151) детей и у большей части (97,3%, 147/151) пациентов рвоты в течение заболевания не было. Диарея >2 раз в сутки отмечалась только у одного ребенка младшего возраста, что составило 0,7% (1/151) общего числа пациентов, у остальных детей нарушений стула не было.

Поражение ЦНС у пациентов проявлялось наличием нарушения сознания, что было зафиксировано в 2-х процентах случаев (3/151). У одного пациента отмечалось нарушение сна в виде бессонницы как в дневное, так и ночное время суток (0,7%, 1/151).

Более редкими симптомами в клинической картине заболевания было наличие у пациентов таких проявлений, как боли в ушах – у 1,3% (2/151), гиперемия волосистой части головы – у 1,3% (2/151), гиперемия коньюнктивальной оболочки глазных яблок – у 0,7% (1/151), желтушность кожных покровов – у 1,3% (2/151), сухость слизистой оболочки полости рта – у 1,3% (2/151), повышенная сонливость – у 0,7% (1/151), энантема на коже в виде полиморфной пятнисто-папулезной сыпи – у 0,7% (1/151).

Заключение

Глобальное распространение во всем мире коронавирусной инфекции SARS-CoV-2 определяет необходимость изучения клинических особенностей, осложнений, внелегочных проявлений и долгосрочных последствий перенесенной инфекции у детей. К настоящему времени описано много исследований у взрослых пациентов, однако имеются ограниченные данные с анализом клинического течения заболевания у педиатрических пациентов, инфицированных SARS-CoV-2. Малочисленны и разрозненны сведения о частоте встречаемости, структуре и клинических особенностях нарушений органов и систем у детей и подростков в постковидном период. Анализ литературных данных и результаты проведенного нами исследования свидетельствуют о необходимости дальнейших исследований в этом направлении.

Список литературы:

1. Александрович Ю.С. Особенности клинических проявлений и лечения заболевания, вызванного новой коронавирусной инфекцией (COVID-19), у детей. Версия 2. / Ю.С. Александрович, Е.И. Алексеева, М.Д. Бакрадзе [и др.] // Педиатрическая фармакология. – 2020. – Том. 17, № 3. – С. 187–212. doi: 10.15690/pf.v17i3.2123
2. Арбулиева Е.А. Синдром мультисистемного воспаления у детей, ассоциированный с COVID-19 в республике Дагестан / Е.А. Арбулиева, Д.Ч. Амирханова, С.А. Магомедова С.А. // Детские инфекции. – 2021. – Т. 20 (спец. выпуск). – Материалы ХХ Юбилейного Конгресса детских инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики». – Москва, 16-17 декабря 2021. – С. 7-8.
3. Иванова О.Н. Постковидный синдром у детей / О.Н. Иванова // Международный научно-исследовательский журнал. - 2021. – Т. 9, № 111. - Часть 2. - С. 35-46. DOI: https://doi.org/10.23670/IRJ.2021.9.111.040
4. Иоселиани Д.Г. Что такое COVID-19? / Д.Г. Иоселиани // Международный журнал интервенционной кардиоангиологии. - 2020. - № 61. - С. 11-34. https://cyberleninka.ru/article/n/chto-takoe-covid-19
5. Налетов А.В. Особенности клинических проявлений синдрома раздраженного кишечника у детей, перенесших covid-19 / А.В. Налетов, Д.И. Масюта, Н.П. Гуз // Children's medicine of the North-West. – 2021. - Т. 9, № 2. - С. 45-49.
6. Нестеровский Ю.Е. Головная боль и другие неврологические симптомы в структуре клинической картины новой коронавирусной инфекции (COVID-19) / Ю.Е. Нестеровский, Н.Н. Заваденко, А.А. Холин // Нервные болезни. - 2020. - № 2. – С. 60-68. DOI: 10.24411/2226-0757-2020-12181 http://atm-press.ru
7. Пищальников А.Ю. Клинический случай проспективного наблюдения детского мультисистемного воспалительного синдрома, ассоциированного с новой коронавирусной инфекцией (COVID-19) / А.Ю. Пищальников, О.С. Абрамовских, Д.С. Василькова, А.М. Дубровская // Трудный пациент. – 2021. – Т. 19, № 3. – С. 6–10. doi: 10.224412/2074-1005-2021-3-6-10.
8. Bibas M. HIV-associated venous thromboembolism / М. Bibas, G. Biava, А. Antinori // Mediterranean Journal of Hematology and Infectious Diseases. – 2011. – Vol. 3, No 1. - e2011030.
9. Cheng H. Organ-protective effect of angiotensin-converting enzyme 2 and its effect on the prognosis of COVID-19 / Н. Cheng, Y. Wang, GQ. Wang // Journal of Medical Virology. - 2020 Jul. - Vol. 92, No 7. - Р. 726-30.
10. Clerkin K.J. COVID-19 and cardiovascular disease / K.J. Clerkin, J.A. Fried, J. Raikhelkar [et al.] // Circulation. – 2020. - Vol. 141, No 20. - Р. 1648-55. DOI: https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.120. 046941
11. Doobay MF. Differential expression of neuronal ACE2 in transgenic mice with overexpression of the brain renin-angiotensin system / MF. Doobay, LS. Talman, TD Obr [et al.] // American Journal of Physiology-Regulatory Integrative and Comparative Physiology. - 2007 Jan. – Vol. 292, No 1. - R373-81. https://research-journal.org/medical/postkovidnyj-sindrom-u-detej/
12. Huang C. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China / C. Huang, Y. Wang, X. Li [et al.] // The Lancet. - 2020 Feb. – Vol. 395, No 10223. – P. 497-506.
13. Kabbani N. Does COVID-19 infect the brain? If so, smokers might be at a higher risk / N. Kabbani, JL. Olds // Molecular Pharmacology. - 2020 May. – Vol. 97, No 5. – P. 351-3.
14. Li Y. Acute cerebrovascular disease following COVID-19: a single center, retrospective, observational study / Y. Li, M. Wang, Y. Zhou, J. Chang // The Lancet. - 2020 Mar 03. Available from: https://ssrn.com/abstract=3550025 Accessed 2020 Jun 30.
15. Mao L. Neurologic manifestations of hospitalized patients with coronavirus disease 2019 in Wuhan, China / L. Mao, H. Jin, M. Wang [et al.] // JAMA. Neurology. - 2020 Apr/ - Vol. 77, No 6. – P. 1-9.
16. Thachil J. ISTH interim guidance on recognition and management of coagulopathy in COVID-19 / J. Thachil, N. Tang, S. Gando [et al.] // Journal of Thrombosis and Haemostasis/ - 2020 May. – Vol. 18, No 5. – P. 1023-6.
17. Ullah W. OVID-19 complicated by acute pulmonary embolism and right-sided heart failure / W. Ullah, R. Saeed, U. Sawar [et al.] // JACC Case Rep. – 2020. – Vol. 2, No 9. – P. 1379-82. DOI: https://doi.org/10.1016/jjaccas.2020.04.008
18. Varga Z. Endothelial cell infection and endotheliitis in COVID-19 / Z. Varga, AJ. Flammer, P. Steiger [et al.] // The Lancet. - 2020 May 3. – Vol. 95, No 10234. – P. 1417-8.
19. Wang W. Analysis of risk factors for the thromboembolic events from 88 patients with COVID-19 pneumonia in Wuhan, China: a retrospective report / W. Wang, Q. Sun, Y. Bao [et al.] // The Lancet. - 2020 Apr 06. Available from: https://ssrn.com/abstract=3559633 Accessed 2020 Jun 30.